Seltene Erkrankungen (Rare Diseases)

AKROMEGALIE - Kleine Drüse mit großem Effekt 

Die Akromegalie ist eine Erkrankung, die durch eine Überproduktion von Wachstumshormon gekennzeichnet ist. Beim Erwachsenen führt dies sowohl zu einer abnormen Vergrößerung von Händen und Füßen, als auch von inneren Organen. Sind Kinder oder Jugendliche betroffen entsteht ein Riesenwuchs (Gigantismus).¹ 

Häufigkeit unterschätzt 

Bei der Akromegalie handelt es sich um eine sehr seltene Erkrankung. In Deutschland sind jüngsten Schätzungen zufolge etwa 5.000 bis 10.000 Patient*innen betroffen.¹ Die Diagnose wird aufgrund der Seltenheit und schleichenden Symptomatik der Erkrankung oft erst sehr spät gestellt, am häufigsten zwischen dem 40. und 45. Lebensjahr. Allerdings lassen sich oft die ersten Anzeichen etwa 10 bis 20 Jahre zurückverfolgen.² 

Ein gutartiger Tumor produziert Wachstumshormon 

In etwa 95% der Fälle beruht das Krankheitsbild der Akromegalie auf einem gutartigen Tumor der Hirnanhangsdrüse, der sogenannten Hypophyse. Dieser führt dazu, dass vom Körper unkontrolliert Wachstumshormon (GH, growth hormone) produziert wird. Hervorzuheben ist, dass die Hypophyse zwar unter dem Gehirn liegt und mit diesem über einen kleinen Stiel verbunden ist, jedoch selbst nicht aus Hirngewebe besteht und somit nicht direkt zum Gehirn gehört. Ein Hypophysentumor ist daher streng genommen kein Gehirntumor, wird jedoch aufgrund seiner anatomischen Lage von Neurochirurgen behandelt.³ 

Eine Akromegalie verändert das Aussehen 

Die Symptomatik wird entscheidend davon beeinflusst, ob die Erkrankung vor oder nach der Pubertät eintritt. Sind Kinder oder Jugendliche betroffen, bei denen das Längenwachstum noch nicht abgeschlossen ist, kommt es zum Riesenwuchs (Gigantismus). Nach dem Schluss der Wachstumsfugen kommt es schleichend zur Vergrößerung der „Körperenden“ (Akren) wie z.B. Händen und Füßen. Auch die inneren Organe können vom Wachstum betroffen sein. Zusätzlich kann es durch die Druckwirkung des Tumors zu lokalen Symptomen wie Kopfschmerzen und Sehstörungen kommen.^4,5 

Diagnose: Akromegalie oft spät erkannt 

Aufgrund des schleichenden Verlaufs der Erkrankung ist eine korrekte Diagnosestellung oftmals erheblich erschwert. Bei Verdacht auf Akromegalie ist zunächst eine Hormonanalyse hinweisgebend. Im Rahmen eines Zuckerbelastungstests kann die Wachstumshormonaktivität am besten überprüft werden. Um einen Tumor nachzuweisen, wird schließlich ein MRT des Kopfes durchgeführt.⁶ 

Therapiemöglichkeiten: OP, Medikamente oder Bestrahlung 

Erfreulicherweise ist die Akromegalie im Allgemeinen sehr gut behandelbar. Im Vordergrund dabei steht die chirurgische Entfernung des Tumors. Ist eine Operation nicht möglich, kann eine medikamentöse Behandlung oder Strahlentherapie erfolgen. Viele Patient*innen können durch eine Operation vollständig geheilt werden, bei anderen wiederum ist die Erkrankung auch medikamentös sehr gut zu beherrschen.⁶ 

Quellen: 
1. Kleine B; Rossmanith WG. Hormone und Hormonsystem. Springer Verlag. (2014). 
2. von Werder, Klaus. Klinische Neuroendokrinologie. Springer Verlag. (2005) 
3. Akirov A et al. J Clin Med. (2019);8(11):1962. 
4. Maione L; Chanson P. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. (2019); 33(2):101264 
5. Bello MO; Garla VV: Gigantism and Acromegaly. StatPearls Publishing (2021) 
6. Zahr R; Fleseriu M. Eur Endocrinol. (2018); 14 (2): 57-61 

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AKUTE LYMPHATISCHE LEUKÄMIE (ALL) - Blutkrebs mit rasantem Verlauf

Bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) handelt es sich um eine Krebserkrankung des blutbildenden Systems, die sich aus unreifen Vorstufen bestimmter Blutzellen (Lymphozyten) entwickelt. Sie ist die häufigste Form der Leukämie bei Kindern und Jugendlichen. Dank intensiver Forschung in den vergangenen Jahrzehnten haben sich die Behandlungsmöglichkeiten und auch Heilungschancen deutlich verbessert.^1,2

Häufigster Blutkrebs bei Kindern

Die ALL ist eine sehr seltene Krebserkrankung. Jährlich erkrankt nur etwa einer von 100.000 Menschen daran. Die ALL macht jedoch rund 80% aller Leukämien im Kindes- und Jugendalter aus. Am häufigsten sind Kinder unter 5 Jahren betroffen, bei Erwachsenen hingegen ist diese Form der Leukämie deutlich seltener. Aus noch unbekanntem Grund ist die Erkrankung bei Männern etwas häufiger als bei Frauen.³

Krankhafte Vermehrung der Zellen durch unbekannte Ursachen

Bei der akuten lymphatischen Leukämie kommt es zu einer unkontrollierten Vermehrung von Vorläuferzellen der Lymphozyten, den Lymphoblasten, die zu den weißen Blutzellen gehören. Diese sind normalerweise wichtige Bestandteile der körpereigenen Immunabwehr. Bei der ALL ist der Prozess der Entstehung und Ausreifung dieser Blutzellen gestört: sie vermehren sich unkontrolliert, reifen aber gleichzeitig nicht zu funktionsfähigen Zellen heran. Diese große Menge an Zellen häuft sich schließlich im Knochenmark an und behindert dort die normale Blutbildung.⁴

Leukämien sind in der Regel nicht auf vererbbare Fehler der Erbsubstanz zurückzuführen, allerdings können bestimmte angeborene genetische Veränderungen das Risiko für eine Leukämie erhöhen. Die Entstehung der ALL ist auf im Laufe des Lebens erworbene Veränderungen des Erbmaterials zurückzuführen. Die genauen Ursachen dafür sind bisher noch unbekannt. Radioaktive Strahlung, eine vorangegangene Chemotherapie, bestimmte Medikamente und giftige Substanzen wie Benzole gelten jedoch als gesicherte Risikofaktoren. Der genaue Auslöser für die Erkrankung bleibt in den meisten Fällen jedoch unklar.⁴

Rasante Entstehung und schneller Fortschritt

Die Symptome der ALL sind auf die Verdrängung der normalen Blutbildung und die Anreicherung unreifer Leukämiezellen (Lymphoblasten) in Organen zurückzuführen. Meist kommt es zu Müdigkeit, Leistungsabfall, Blutungsneigung und zu einer erhöhten Infektanfälligkeit. Organe, die bei der ALL häufig betroffen sind, sind die Lymphknoten, die Leber und die Milz. Sie können durch die Anreicherung von Leukämiezellen vergrößert sein. Charakteristischerweise treten die Symptome bei einer ALL sehr plötzlich auf und die Erkrankung schreitet schnell voran. Eine rasche Diagnose und Therapie sind daher essenziell.⁴

Knochenmarkspunktion ist wegweisend

Den ersten wichtigen Hinweis auf eine akute lymphatische Leukämie kann bereits ein einfaches Blutbild geben. Deuten die Blutwerte auf eine Leukämie hin, wird der Patient/die Patientin normalerweise an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen. Dort wird eine Untersuchung des Knochenmarks durchgeführt und die dabei entnommenen Zellen werden genau untersucht. In Einzelfällen können noch andere Untersuchungen erforderlich sein, wie etwa bildgebende Verfahren. All dies muss so schnell wie möglich geschehen, da die exakte Diagnose die weitere Therapie maßgebend beeinflusst.⁵

Dank moderner Therapie oft heilbar

Die ALL ist dank moderner Therapiemöglichkeiten in vielen Fällen (vor allem bei Kindern) heilbar. Der wichtigste Bestandteil der Behandlung ist die Chemotherapie. Bei manchen Patient*innen ist zusätzlich eine Strahlentherapie oder eine Blutstammzelltransplantation notwendig. Das Ziel der Behandlung ist, die bösartigen Zellen zu beseitigen, damit das Knochenmark seine ursprüngliche Funktion wieder aufnehmen kann. Damit ist in den vergangenen Jahrzehnten der Anteil an geheilten ALL-Patient*innen kontinuierlich gestiegen.⁶

Quellen:
1. Niemeyer C; Eggert A. Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer. 2018.
2. Löffler H; Haferlach T. Hämatologische Erkrankungen. Springer. 2013.
3. Hunger SP; Mullighan CG. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. N Engl J Med. 2015.  
4. Gökbuget N; Hehn S; Wolf A. Die akute lymphatische Leukämie (ALL) des Erwachsenen. 2012. http://www.leukaemiehilfe-rhein-main.de/files/filemanager/akute-lymphatische-leukaemie-all.pdf, , abgerufen am 15.02.2022
5. Leitlinie Akute Lymphatische Leukämie. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/akute-lymphatische-leukaemie-all/@@guideline/html/index.html, abgerufen am 15.02.2022
6. Österreichische Krebshilfe. https://www.krebshilfe.net/fileadmin/user_upload/Dachverband/Brosch%C3%BCren/Leuk%C3%A4mie_2020_PDF.pdf, abgerufen am 15.02.2022

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AKUTE MYELOISCHE LEUKÄMIE (AML) 

Die akute myeloische Leukämie ist eine bösartige Krebserkrankung des blutbildenden Systems („Blutkrebs“) und die häufigste akute Leukämie bei Erwachsenen. Sie entwickelt sich oft plötzlich und schreitet schnell voran. Dank des medizinischen Fortschritts in den vergangenen Jahrzehnten konnten die Behandlungsmöglichkeiten und auch die Heilungschance dieser oft unheilbaren Krankheit deutlich verbessert werden.¹

Seltene Blutkrankheit bei älteren Menschen

Die AML ist eine seltene Erkrankung, jedoch mit etwa 80% die häufigste Form akuter Leukämien im Erwachsenenalter. Jährlich erkranken rund drei bis vier von 100.000 Menschen daran. Im Gegensatz zur ALL, der häufigsten Leukämie im Kindesalter, sind von der AML vorwiegend ältere Menschen betroffen. Etwa die Hälfte der Patient*innen ist über 70 Jahre.²

Die AML entsteht durch Defekte der DNA

Die akute myeloische Leukämie entsteht durch genetische Veränderungen im Knochenmark. Diese werden nicht vererbt, sondern im Laufe des Lebens erworben. Aufgrund dieser Veränderungen kommt es zu einer unkontrollierten Vermehrung bestimmter Zellen (myeloische Vorläuferzellen bzw Myeloblasten) im Blut. Diese großen Mengen an Zellen sind jedoch nicht funktionstüchtig und behindern die Bildung gesunder Blutzellen im Knochenmark.³

Die Ursachen für solche genetischen Veränderungen sind weitgehend unbekannt. Man weiß jedoch, dass bestimmte Menschen ein erhöhtes Risiko haben, an einer AML zu erkranken. Dazu gehören Menschen mit bestimmten Chromosomenveränderungen (z.B. Down-Syndrom) und Immundefekten. Auch radioaktive Strahlung, eine vorangegangene Chemotherapie sowie bestimmte Medikamente und toxische Substanzen können eine Rolle spielen. Bei den meisten Patient*innen bleibt jedoch unklar, was genau der Auslöser für die Erkrankung gewesen ist.⁴

Die kranken Zellen verdrängen die gesunden Zellen

Die ersten Symptome sind vor allem darauf zurückzuführen, dass im Körper immer weniger normale, funktionstüchtige Blutzellen vorhanden sind. Durch die Verminderung von gesunden roten Blutkörperchen (Sauerstofftransport), weißen Blutkörperchen (Immunabwehr) und Blutplättchen (Blutgerinnung) kommt es zu Blässe, Abgeschlagenheit, erhöhter Infektneigung und Blutungsneigung. Bei Fortschreiten der Leukämie kann es zu verschiedensten Organbeschwerden kommen. Manche Patient*innen wiederum haben lange gar keine Symptome und die Erkrankung wird zufällig im Rahmen einer Blutuntersuchung entdeckt.⁵

AML: oft ein Zufallsbefund

Die Diagnose AML trifft einige Patient*innen aus heiterem Himmel. Oftmals wird die Erkrankung im Rahmen einer Routineuntersuchung entdeckt. Sind die Blutwerte nicht in Ordnung und deuten auf eine Leukämie hin, ist die Untersuchung des Knochenmarks ein wichtiger Schritt für die Diagnosestellung. Außerdem werden die Blutzellen noch genauer auf genetische Veränderungen untersucht. Dies dient dazu, die genaue Form der Leukämie festzustellen und eine gezielte Therapie zu planen.⁶

Erschöpfende Therapie, aber vielversprechende Ergebnisse

Nach der Diagnose muss so schnell wie möglich mit der Therapie begonnen werden. Für die meisten Patient*innen ist der wichtigste Bestandteil eine Chemotherapie, die je nach Diagnose mit einer zielgerichteten Therapie ergänzt werden kann. Dazu kann es in Einzelfällen sinnvoll sein, das erkrankte Knochenmark durch gesundes zu ersetzen. Dies nennt man Blutstammzelltransplantation. Alle Therapieoptionen zielen darauf ab, die bösartigen Zellen zu beseitigen, damit das Knochenmark seine ursprüngliche Funktion wieder aufnehmen kann. In den vergangenen Jahrzehnten ist der Anteil an AML-Patient*innen, bei denen nach der Therapie keine bösartigen Zellen mehr nachgewiesen werden konnten, kontinuierlich gestiegen.⁷

Quellen:
1. Niemeyer C; Eggert A. Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer. 2018.
2. Löffler H; Haferlach T. Hämatologische Erkrankungen. Springer. 2013.
3. De Kouchkovsky I; Abdul-Hay M. Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update. Blood Cancer J. 2016.
4. Estey EH. Acute myeloid leukemia: 2019 update on risk-stratification and management. Am J Hematol. 2018.
5. Kuykendall A et al. Acute Myeloid Leukemia: The Good, the Bad, and the Ugly. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018.
6. Kompetenznetz akute und chronische Leukämien. https://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/patienten/leukaemien/cml/, abgerufen am 15.02.2022
7. Leitlinie AML. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/025-031l_S1_Akute-myeloische-Leukaemie–AML–Kinder-Jugendliche_2019-09.pdf, abgerufen am 15.02.2022

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CHRONISCH MYELOISCHE LEUKÄMIE (CML) - mit guter Behandlung ein fast normales Leben

Unter Leukämien (Blutkrebs) versteht man eine Reihe von bösartigen Erkrankungen des blutbildenden Systems. Die chronisch myeloische Leukämie (CML) stellt eine der vier Hauptformen der Leukämie dar. Dank der Entwicklung revolutionärer Medikamente ist die Lebenserwartung von Patient*innen mit CML heutzutage für gewöhnlich nahezu normal.¹

Seltene Erkrankung des mittleren Alters

Die CML ist eine seltene Erkrankung. In Österreich erkranken jährlich etwa 100 bis 150 Menschen daran. Sie kann grundsätzlich in jedem Lebensalter auftreten, jedoch sind – wie auch bei der AML – vorwiegend Erwachsene betroffen. Am häufigsten erkranken Menschen im Alter zwischen 50 und 60 Jahren. Kinder sind von der CML nur selten betroffen.²

Die Ursache liegt in der krankhaften Veränderung bestimmter Zellen

Die chronisch myeloische Leukämie entsteht durch eine genetische Veränderung in blutbildenden Zellen des Knochenmark. Aufgrund dieser Veränderung kommt es zu einer unkontrollierten Vermehrung von Vorläuferzellen der weißen Blutkörperchen, den sogenannten Granulozyten. Diese stellen einen sehr wichtigen Bestandteil unseres Immunsystems dar. Die große Menge an Zellen ist jedoch nicht funktionstüchtig, häuft sich im Knochenmark an und verdrängt allmählich die gesunden Blutzellen.³

Weshalb es genau zu dieser genetischen Veränderung kommt, ist bisher unbekannt. Es sind jedoch einige Faktoren bekannt, die das Risiko für eine Leukämie steigern können. Dazu gehören unter anderem eine vorangegangene Strahlen- oder Chemotherapie, bestimmte Medikamente und toxische Substanzen wie Benzol. Wichtig zu wissen ist, dass es sich bei Leukämien nicht um angeborene, d.h. vererbbare Erkrankungen handelt. Einige angeborene genetische Defekte können das Risiko einer Erkrankung aber erhöhen.³

Aufgrund des langsamen Verlaufs oft unerkannt

Die CML unterscheidet sich in ihrem Erkrankungsverlauf deutlich von akuten Leukämien. Bei chronischen Leukämien sind die Blutzellen nämlich noch relativ ausgereift und vermehren sich weniger rasch. Entsprechend treten Symptome auch erst später auf. Nicht selten kann dies auch mehrere Jahre dauern. Die Patient*innen sind dann meist müde, blass und abgeschlagen. Später kommt es zu einer Vergrößerung der Milz, die zu einem typischen Schmerz bzw. Druckgefühl im linken Oberbauch führen kann. Chronische Leukämien werden daher oft als Zufallsbefund im Rahmen einer Gesundenuntersuchung entdeckt.⁴

Akkurate Diagnose als Grundpfeiler der Therapie

Bemerkt der Arzt/die Ärztin, dass die Blutwerte nicht in Ordnung sind und auf eine Leukämie hinweisen, ist zunächst die Untersuchung des Knochenmarks notwendig. Außerdem werden die Blutzellen noch genauer auf eine ganz bestimmte genetische Veränderung, das sogenannte Philadelphia-Chromosom, untersucht. All diese Verfahren dienen der exakten Charakterisierung der Leukämiezellen und somit der Planung einer gezielten Therapie.⁵

Durch große Fortschritte ein fast normales Leben möglich

Jede Form der Leukämie benötigt eine andere Therapie. Da der CML eine ganz bestimmte genetische Mutation zugrunde liegt, konnten zielgerichtete Medikamente speziell für die CML-Behandlung entwickelt werden. Diese verhindern, dass sich die „erkrankten“ Blutzellen weiter vermehren. Dank dieser modernen Therapiemöglichkeiten ist die CML in den meisten Fällen sehr gut kontrollierbar und die Patient*innen haben eine nahezu normale Lebenserwartung.⁶

Quellen:
1. Niemeyer C; Eggert A. Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer. 2018.
2. Löffler H; Haferlach T. Hämatologische Erkrankungen. Springer. 2013.
3. Jabbour E; Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2018 update on diagnosis, therapy and monitoring. Am J Hematol. 2018.
4. Flis S; Chojnacki T. Chronic myelogenous leukemia, a still unsolved problem: pitfalls and new therapeutic possibilities. Drug Des Devel Ther. 2019.
5. Österreichische Krebshilfe, https://www.krebshilfe.net/fileadmin/user_upload/Dachverband/Broschüren/Leukämie_2020_PDF.pdf, abgerufen am 15.02.2022
6 Leben mit CML. https://www.leben-mit-cml.de/#krankheitsbild, abgerufen am 15.02.2022

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GIST - oft durch Zufall entdeckt und mit Wissenschaft behandelt

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind seltene, bösartige Tumorerkrankungen, die im Verdauungstrakt auftreten. Am häufigsten findet man sie im Magen und im Dünndarm. GIST unterscheiden sich deutlich von Karzinomen im Magen-Darm-Bereich ('Magenkrebs', 'Darmkrebs').¹

Nur rund 120 Fälle pro Jahr

Gastrointestinale Stromatumoren sind äußerst selten. Jährlich erkranken circa 15 Personen pro 1 Million Einwohner an einem GIST. In Österreich gibt es dementsprechend etwa 120 Neuerkrankungen pro Jahr. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Männern und Frauen bei 65 bis 70 Lebensjahren. Erkrankungen unter 40 Jahren bzw. auch im Kindesalter sind sehr selten.²

Genaue Ursache der Entstehung noch unbekannt

GIST entstehen durch Veränderungen (Mutationen) im Erbgut bestimmter Zellen des Verdauungstraktes. Diese Mutationen führen zu einer unkontrollierten Vermehrung der Zellen und schließlich zu einer Schädigung des benachbarten Gewebes und zur Bildung von Absiedelungen (Metastasen). Wie bei vielen anderen Krebsformen ist die genaue Ursache der Entstehung von gastrointestinalen Stromatumoren weitgehend ungeklärt. Es sind einige Umwelt- und genetische Faktoren bekannt, die zu bestimmten Krebserkrankungen prädisponieren können. Für die Entwicklung von GIST sind bis dato jedoch noch keine bekannt.^2,3

Der Tumor bleibt oft lange unbemerkt

Viele Patient*innen bemerken einen GIST lange nicht. Meist führen diese Tumore  zu sehr unspezifischen Symptomen wie Völlegefühl, Bauch- oder Unterleibsschmerzen, oder Übelkeit. Ein großer Anteil dieser Tumore wird  nicht selten zufällig im Rahmen von endoskopischen Untersuchungen (z.B. Magen- bzw. Darmspiegelung) oder anderen Operationen entdeckt.³

Umfassende Diagnostik für eine optimale Therapie

Für die Diagnose ist neben der umfassenden körperlichen Untersuchung des Arztes vor allem der Blick ins Körperinnere wichtig. Dabei spielt zunächst die endoskopische Untersuchung(Magen- oder Darmspiegelung)eine wichtige Rolle. Im Rahmen dieser kann auch gleich Tumorgewebe entnommen werden, um es genauer untersuchen zu lassen. Wie weit sich der Tumor im Körper ausgebreitet hat oder ob er bereits Metastasen gebildet hat, lässt sich schließlich mittels einer Computertomographie (CT) oder einer PET-Untersuchung beantworten.^2,4

Dank großer Fortschritte gezielte Therapie möglich 

Gastrointestinale Stromatumoren werden, falls möglich, primär chirurgisch entfernt. Für fortgeschrittene GIST oder bei solchen, die bereits Absiedelungen (Metastasen) gebildet haben, stehen seit einigen Jahren medikamentöse Ansätze (zielgerichtete Therapien) zur Verfügung. Mit diesen konnten bisher sehr gute Ergebnisse erzielt werden. Konventionelle Chemotherapien sind beim GIST weniger erfolgreich und werden daher nicht durchgeführt. Es befinden sich einige Wirkstoffe in Entwicklung, die  im Rahmen von klinischen Studien untersucht werden.^5,6,7

Quellen:
1. Hiddemann W; Bartram CR. Die Onkologie. Springer. 2010. 
2. Leitlinie GIST (2019). https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/gastrointestinale-stromatumoren-gist/@@guideline/html/index.html, abgerufen am 15.02.2022
3. Akahoshi K; Oya M; Koga T; Shiratsuchi Y. Current clinical management of gastrointestinal stromal tumor. World J Gastroentrol. 2018.  
4. Schaefer IM; Marino-Enriquez A; Fletcher JA. What is New in Gastrointestinal Stromal Tumor? Adv Anat Pathol. 2017.  
5. Mei L et al. Advances and Challenges on Management of Gastrointestinal Stromal Tumors. Front Oncol. 2018.  
6. Gist Support. https://www.gistsupport.at, abgerufen am 15.02.2022
7. Leben mit GIST. https://www.leben-mit-gist.de, abgerufen am 15.02.2022

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HÄMOPHILIE – eine antike und doch aktuelle Erkrankung

Die Hämophilie (A bzw. B), besser bekannt als Bluterkrankheit, ist eine seltene Erbkrankheit, die hauptsächlich das männliche Geschlecht betrifft. Aufgrund eines Gendefekts kommt es bei Betroffenen zu einer erhöhten Blutungsneigung. Dies äußert sich vor allem durch langanhaltende und spontan auftretende Blutungen. Patienten mit Hämophilie werden umgangssprachlich als „Bluter“ bezeichnet.¹

Eine seltene Erkrankung, die hauptsächlich Männer betrifft

Die Hämophilie gehört zu den sogenannten Seltenen Erkrankungen (Rare Diseases). Nach Angaben der WHO sind weltweit etwa 400.000 Menschen betroffen. Von 5.000 männlichen Neugeborenen ist eines Hämophilie A Patient. Die Hämophilie B hingegen ist 5 bis 6 Mal seltener. Aufgrund spezieller Vererbungsmechanismen der Hämophilie erkranken nahezu ausschließlich Männer.²

Auslöser ist ein genetischer Defekt

Man unterscheidet zwei Formen der Hämophilie – die Hämophilie A und die Hämophilie B. Bei beiden führt ein Gendefekt, der zumeist vererbt wird, zu einem Mangel oder Fehlen von bestimmten körpereigenen Eiweißstoffen (Gerinnungsfaktoren). Das kranke Gen wird hierbei von der Mutter auf die männlichen Nachkommen übertragen. Betroffene neigen in der Folge dazu, mehr zu bluten als Gesunde.^2,3

Die typischen Warnzeichen

Der Schweregrad der Erkrankung hängt davon ab, ob noch Gerinnungsfaktoren gebildet werden können oder ob diese gänzlich fehlen. Je nachdem können sich auch die Symptome unterscheiden. Diese reichen von einer verstärkten Bildung von blauen Flecken und länger andauernden Blutungen (z.B. nach Verletzungen oder Operationen) bis hin zu spontanen Blutungen, die in allen Körperteilen vorkommen können. Häufig kommt es zu Gelenk- und Muskelblutungen, die sich vor allem in Schmerzen, Schwellung und Erwärmung äußern.^3,4

Von Beobachtung zur Diagnose

Anhand der Beschreibung der Symptome und eventuell weiterer Fälle in der Familie lässt sich bereits eine Verdachtsdiagnose stellen. Mittels verschiedenen Laboranalysen kann diese bestätigt werden. Dazu zählt die Untersuchung der Blutgerinnung im Allgemeinen und schließlich die Gerinnungsfaktor-Einzelanalyse. Je nach Schweregrad der Erkrankung wird anschließend eine adäquate Behandlung begonnen.⁵

Trotz Diagnose ein normales Leben

Hämophilie ist zwar nicht heilbar, jedoch ermöglichen moderne Therapieoptionen, dass Betroffene ein mehrheitlich normales Leben führen können und die Lebenserwartung sich von Gesunden nicht unterscheidet. Die Therapie besteht darin, dass die fehlenden Gerinnungsfaktoren mittels Gabe in die Vene ersetzt werden. Je nach Schweregrad werden noch weitere Wirkstoffe eingesetzt. Mit einer Schulung und genügend Übung erfolgt dies meist von den Betroffenen selbst.⁶

Quellen:
1. Pötzsch B, Madlener K. Hämostaseologie. Springer. 2010.
2. Deutsche Hämophiliegesellschaft https://www.dhg.de/blutungskrankheiten/haemophilie.html (Stand Februar 2022)
3. Klamroth R. Hämostaseologie (2017); 37(3):216-218
4. The Lancet Haematology. Lancet Haematol. (2018); 5(4):e127
5. Peyvandi F et al. Lancet (2016) 388(10040):187-97
6. Bhardwaj R et al. Int J Biol Macromol. (2018); 118(Pt A):289-295

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INVASIVE ASPERGILLOSE - eine unterschätzte Pilzerkrankung

Die invasive Aspergillose bezeichnet eine Infektion durch Schimmelpilze der Gattung Aspergillus, die am häufigsten die Lunge und die Nasennebenhöhlen betrifft. Eine Aspergillose wird verursacht, wenn man Aspergillus-Sporen einatmet. Die Infektion betrifft jedoch hauptsächlich Menschen, deren Immunsystem geschwächt ist. Für gesunde Menschen stellen die Sporen nur selten eine Gefahr dar. 

Die Infektionsraten zeigen sich steigend

Invasive Aspergillosen sind äußerst selten und treten hauptsächlich bei immungeschwächten Patient*innen auf. Basierend auf den zur Verfügung stehenden Daten erkranken jährlich rund 200.000 Personen weltweit an einer lebensbedrohlichen Aspergillose. Insgesamt nahm die Rate der Erkrankungen in den letzten Jahren jedoch deutlich zu. Ein wesentlicher Grund dafür ist die steigende Zahl immungeschwächter bzw. schwerkranker Patient*innen, die für eine solche Erkrankung anfälliger sind. 

Immunschwäche als Hauptrisikofaktor der Erkrankung

Aspergillen kommen weltweit in der Natur vor, z.B. im Boden, in der Luft oder auch in biologischen Abfällen. Jeder Mensch atmet täglich die Sporen dieser Pilze ein, die normalerweise vollkommen harmlos sind. Wenn das Immunsystem geschwächt ist, z.B. durch bestimmte Erkrankungen oder Medikamente, kann es jedoch zu einer Infektion kommen. Bei der invasiven Aspergillose treten die Erreger meist über die Lunge ein und befallen zunächst die Atemwege und die Nebenhöhlen. Von hier aus können sie sich über die Blutbahn in andere Organe (z.B. Gehirn, Herz) ausbreiten.  

Betroffen sind vor allem die Atemwege

Die invasive Aspergillose betrifft meist zunächst die Lunge und die Nasennebenhöhlen. Die Krankheit beginnt mit akut einsetzenden Brustschmerzen, Husten und Atemschwierigkeiten. Entzündungen der Nasennebenhöhlen äußern sich in starken Schmerzen, Schwellung und Rötung. Breitet sich die Aspergillose auf andere Organe (z.B. auf Herz, Magen-Darm-Trakt oder Gehirn) aus, kann die Infektion schnell tödlich verlaufen. 

Diagnose durch charakteristische Pilzfäden

Auftretende Symptome, eventuelle Röntgenbilder und die Computertomographie können einen ersten Hinweis auf eine invasive Aspergillose geben. Eine endgültige Diagnose dieser Erkrankung kann jedoch nur durch den direkten Nachweis des Erregers erfolgen. Dafür wird eine Probe des infizierten Gewebes entnommen und genauer untersucht. Gelingt der Nachweis der für diese Pilze typischen Pilzfäden, kann der Arzt die Diagnose Aspergillose stellen. 

Hohe Letalität trotz gegebenen Therapieoptionen 

Die invasive Aspergillose wird mit bestimmten Pilzmedikamenten (sogenannten Antimykotika) behandelt. Da das Immunsystem bei den betroffenen Personen oft nicht unterstützend wirken kann, hat die Erkrankung jedoch trotz Therapie oft eine hohe Letalität. Zum Schutz vor dieser Erkrankung ist es deshalb besonders wichtig, immungeschwächte Personen vor den ubiquitär vorkommenden Schimmelpilzsporen so gut wie möglich abzuschirmen (z.B. gefilterte Luft, keine Zimmerpflanzen, etc.). 

Quellen:
1. Kayser F et al. Taschenlehrbuch Medizinische Mikrobiologie. Thieme. 2014.  
2. Groß U. Kurzlehrbuch Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie. Thieme. 2013.  
3. Aspergillosis Statistics. https://www.cdc.gov/fungal/diseases/aspergillosis/statistics.html  
4. „Fungal Burden“ weltweit und in Österreich – LIFE Project. https://www.gaffi.org/wp-content/uploads/Fungal-Burden.pdf  
5. https://www.nrz-myk.de/invasive-aspergillose.html  
6. https://www.msdmanuals.com/de/heim/infektionen/pilzinfektionen/aspergillose

Zum Therapiegebiet "Invasive Aspergillose"

JIA – Phantom des rheumatischen Formenkreises

Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) gehört zu den Krankheiten des rheumatischen Formenkreises. Bei dieser auch „kindliches Rheuma“ genannten Erkrankung handelt es sich um eine seltene chronische Entzündung der Gelenke (Arthritis) bei Kindern (juvenil), deren Ursache unbekannt ist (idiopathisch). Beim Großteil der Patient*innen sind hauptsächlich die Gelenke betroffen, jedoch kann die Krankheit auch Organe befallen.

Eine häufige, aber unerschlossene Erkrankung

Die JIA ist die häufigste rheumatische Erkrankung im Kindes- und Jugendalter. Sie tritt weltweit, allerdings mit unterschiedlicher Häufigkeit, auf. Insgesamt erkranken Mädchen etwas häufiger an einer JIA. Man schätzt, dass in Österreich etwa eines von 1.000 Kindern unter 16 Jahren betroffen ist. Bei etwa der Hälfte der Betroffenen bildet sich die Erkrankung im Rahmen einer guten Therapie mit der Zeit zurück.

Ursache noch immer unbekannt

Die juvenile idiopathische Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem gegen den eigenen Körper arbeitet. Weshalb dies der Fall ist, ist jedoch noch immer unklar. Es wird davon ausgegangen, dass die Immunreaktion im Rahmen von genetischen Veranlagungen und verschiedensten Umweltfaktoren initiiert wird. Infektionen als Auslöser spielen hierbei eine besonders große Rolle.

Krankheit mit verschiedenen Erscheinungsbildern

Wie bei vielen anderen rheumatischen Erkrankungen greift auch bei der JIA das Immunsystem die Gelenke an, was zu einer Entzündung führt. Diese äußert sich vor allem in Schmerzen und Schwellung der betroffenen Gelenke. Die chronische Entzündung führt zur Bewegungseinschränkung und zu Schonhaltungen. Möglich sind außerdem hohes Fieber (über 39°C), Hautausschläge und eine Mitbeteiligung von Augen, Haut oder inneren Organen. 

Eine korrekte Diagnose ist schwierig

Der wichtigste diagnostische Schritt besteht bei dieser Erkrankung in der ausführlichen Befragung der Eltern und des Kindes und dessen körperlicher Untersuchung. Die JIA wird klinisch diagnostiziert, sprich es gibt keine diagnosebeweisenden Parameter. Andere Erkrankungen, die sich ähnlich präsentieren könnten, müssen ausgeschlossen werden. Laboruntersuchungen und bildgebende Verfahren spielen bei der Diagnostik nur eine untergeordnete Rolle. 

Therapie mit mehreren Angriffspunkten

Da der Auslöser der juvenilen idiopathischen Arthritis unbekannt ist, gibt es keine ursächliche Behandlung der Krankheit. Um Gelenkdeformierungen, Wachstumsstörungen oder Organbeteiligungen und somit das Fortschreiten der Erkrankung zu vermeiden, ist eine frühzeitige und konsequente Therapie notwendig. Diese besteht aus einer Kombination aus medikamentösen Maßnahmen, Physio- und Ergotherapie.

Quellen:
1. Puchner R. Rheumatologie aus der Praxis. Springer. 2012.
2. Hettenhofer H, Schneider M, Braun J. Rheumatologie. Diagnostik – Klinik – Therapie. Thieme. 2015.
3. Wagner N, Dannecker G. Pädiatrische Rheumatologie. Springer. 2014. 
4. S2k-Leitlinie „Therapie der Juvenilen Idiopathischen Arthritis“ (3. Auflage, 2019). AWMF online. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/027-020l_S2k_Juvenile_Idiopathische_Arthritis_2019-12_01.pdf
5. Barut K et al. Juvenile Idiopathic Arthritis. Balkan Med J. 2017.
6. Palman J et al. Update on the epidemiology, risk factors and disease outcomes of Juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2018.
7. Pardeo M et al. Systemic juvenile idiopathic arthritis: New insights into pathogenesis and cytokine directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017.
8. Juvenile idiopathische Arthritis: Wandel in der Therapie. ÖÄZ 2019. https://www.aerztezeitung.at/archiv/oeaez-2019/oeaez-10-25052019/juvenile-idiopathische-arthritis.html

Zum Therapiegebiet "Juvenile idiopathische Arthritis"

Wenn Frauen die Luft wegbleibt – Diagnose LYMPHANGIOLEIOMYOMATOSE (LAM)

Die Lymphangioleiomyomatose ist eine äußerst seltene Lungenerkrankung, von der fast hauptsächlich junge Frauen betroffen sind. Hierbei wird durch das unkontrollierte Wachstum bestimmter Muskelzellen das gesunde Lungengewebe nach und nach zerstört. Dies führt zu einer Beeinträchtigung der lebenswichtigen Sauerstoffaufnahme und folglich zu zunehmender Atemnot.¹

Eine seltene Frauenkrankheit

Schätzungen zufolge tritt die LAM bei 5 pro 1 Million Frauen auf. Sie zeigt sich fast ausschließlich bei Frauen im gebärfähigen Alter und wird nur sehr selten nach der Menopause diagnostiziert. Der Großteil der Lymphangioleiomyomatosen tritt sporadisch, also nicht in Verbindung mit einer anderen Erkrankung, auf. Die übrigen Fälle sind mit der sogenannten Tuberösen Sklerose assoziiert und treten bei etwa 30 bis 40% der Betroffenen dieser Erkrankung auf.²

Ein Gendefekt ist verantwortlich

Die Ursache für die LAM ist ein spontan erworbener oder vererbter Gendefekt. Aufgrund einer Mutation kommt es zu einem unkontrollierten Wachstum bestimmter Muskelzellen, die das gesunde Lungengewebe verdrängen. Für die LAM typisch ist die Bildung von Zysten (kleinen Hohlräumen).³

Erste Anzeichen

Die ersten Anzeichen dieser Krankheit können sehr unterschiedlich sein. Die häufigsten Beschwerden sind zunehmende Atemnot bei körperlicher Anstrengung und der plötzliche Kollaps eines Lungenflügels („Pneumothorax“). Da die LAM jedoch so selten ist, relativ schleichend beginnt und viele Symptome ähnlich sind wie bei anderen Lungenerkrankungen, bleibt eine korrekte Diagnose leider zu oft aus.^3,4

Eine frühe Diagnose ist wichtig

Eine sichere Diagnosestellung erfolgt durch den Nachweis von Lungenzysten mittels hochauflösender Computertomographie (HRCT) und/oder einer anschließenden Lungenbiopsie. Unter dem Mikroskop zeigen sich dabei die typischen Ansammlungen glatter Muskelzellen und das durch Zysten zerstörte Lungengewebe. Da die LAM bisher nicht heilbar ist, jedoch große Fortschritte in der Stabilisierung der Erkrankung gemacht wurden, ist eine frühzeitige Diagnose sehr wichtig.⁵

Die LAM-Therapie

Erfreulicherweise konnten in den vergangenen Jahren viele Erkenntnisse über Behandlungsmöglichkeiten der LAM gewonnen werden. Im Vordergrund steht dabei ein Medikament, welches nach großen Studienerfolgen schließlich 2018 in Europa zugelassen wurde. Dieses hilft bei vielen Frauen, die Lungenfunktion zu stabilisieren. In schweren Fällen kann eine Lungentransplantation eine Option sein, deren Prognose sehr gut ist. Zur unterstützenden Behandlung können außerdem Inhalatoren oder zusätzliche Sauerstoffzufuhr für viele Frauen eine große Erleichterung darstellen und deren Atemnot erheblich verbessern.⁶

Quellen:
1. Kroegel, Claus; Costabel, Ulrich. Klinische Pneumologie. Das Referenzwerk für Klinik und Praxis. Thieme. (2014)
2. Orphanet: Lymphangioleiomyomatose.Orphanet: Lymphangioleiomyomatose (accessed Feb. 17th 2022)
3. European Lung Foundation. Lymphangioleiomyomatose (LAM).Lymphangioleiomyomatose (LAM) - European Lung Foundation (accessed Feb. 17th 2022)
4. Khaddour K, Shayuk M. Lymphangioleiomyomatosis. StatPearls Publishing (2021)
5. Xu KF, Tian X, Ryu JH. F1000Research (2018); 7: F1000 Faculty Rev-758.
6. Kreuter M, Wirtz H. Pneumologie. (2019); 73 (1): 22-23

MANTELZELL-LYMPHOM - Zellfehler mit verheerenden Folgen

Lymphome sind bösartige Erkrankungen des lymphatischen Systems, einem Teil des körpereigenen Abwehrsystems. Das Mantelzell-Lymphom (MCL) wird zu den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen gezählt, da es oft schnell voranschreitet und so schnell wie möglich behandelt werden muss. Dank neuer und zielgerichteter Medikamente haben sich die Behandlungsmöglichkeiten in den vergangenen Jahren jedoch deutlich verbessert.^1,2

Eine seltene Erkrankung des höheren Alters

Mantelzell-Lymphome machen etwa 5-7% aller Lymphome in Europa aus. Mit 2-3 Neuerkrankungen pro 100.000 Menschen tritt es generell relativ selten auf. Das Mantelzell-Lymphom betrifft eher ältere Patient*innen und kommt bei Männern wesentlich häufiger vor. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen dem 65. und 70. Lebensjahr.^3,4

Eine Erkrankung des lymphatischen Systems 

Das Mantelzell-Lymphom entsteht durch krankhafte Veränderungen von Zellen des lymphatischen Gewebes. Diese Zellen werden funktionsunfähig und beginnen sich unkontrolliert zu vermehren. Bei den kranken Zellen handelt es sich um eine Gruppe der weißen Blutkörperchen, sogenannte B-Lymphozyten. Diese „fehlerhaften“ B-Lymphozyten häufen sich im lymphatischen System (Lymphknoten, Thymus, Milz) sowie auch oft im Knochenmark und im Magen-Darm-Trakt an. Dies führt zur Entstehung von Schwellungen (Tumoren) eines oder mehrerer Lymphknoten oder der Milz.^3,4

Die Ursachen für die Entstehung des Mantelzell-Lymphoms sind nicht zweifelsfrei geklärt. Bei einem Großteil der Patient*innen lassen sich jedoch spezifische genetische Veränderungen der Tumorzellen feststellen.^4,5

Geschwollene Lymphknoten als Hauptsymptom

Aufgrund der starken Vermehrung der Tumorzellen in den Lymphknoten oder in der Milz sind diese zumeist vergrößert, jedoch nicht druckempfindlich oder schmerzhaft. Weiters können sehr unspezifische Symptome, wie Nachtschweiß, Fieber und Gewichtsverlust auftreten. Bei Befall des Knochenmarks kommt es zu einer Störung der normalen Blutbildung und somit auch zur Beeinträchtigung des Immunsystems. Betroffene fühlen sich müde, in ihrer Leistungsfähigkeit eingeschränkt und kraftlos und sind anfällig für Infektionen.⁴

Die Untersuchung eines Lymphknotens gibt Aufschluss über die Erkrankung

Im Rahmen einer körperlichen Untersuchung kann der Arzt/die Ärztin bereits vergrößerte Lymphknoten feststellen. Um eine sichere Diagnose zu stellen, muss immer eine Untersuchung des Blutes und eine feingewebliche Untersuchung eines vergrößerten Lymphknotens durchgeführt werden. Um schließlich die Ausbreitung der Erkrankung im Körper zu bestimmen, werden weitere Untersuchungen, wie etwa eine Computertomographie (CT), durchgeführt. Dies bestimmt maßgeblich die Therapiewahl.⁴

Mögliche Therapieoptionen noch rar

Eine Aussicht auf komplette Heilung besteht beim Mantelzell-Lymphom leider nur selten in frühen Stadien der Erkrankung. Die Erkrankung wird jedoch meist erst diagnostiziert, wenn sie bereits fortgeschritten ist. Mittels verschiedener Therapieoptionen (darunter Chemotherapie, zielgerichtete Therapien und Stammzelltransplantation) kann das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt werden. Bei einem Großteil der Patient*innen wird allerdings ein Krankheitsrückfall beobachtet. Es besteht jedoch Hoffnung, dass sich die Prognose in Zukunft dank des Einsatzes neuer, zielgerichteter Therapien weiter verbessern wird.^5,6,7

Quellen:
1. Niemeyer C; Eggert A. Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer. 2018.
2. Löffler H; Haferlach T. Hämatologische Erkrankungen. Springer. 2013.
3. DLH (Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe). https://www.leukaemie-hilfe.de/fileadmin/user_upload/dlh-info-blaetter/dlh_infoblatt_mantelzell-Lymphom-2021.pdf, abgerufen am 15.02.2022
4. Leitlinie Mantelzell-Lymphom. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/mantelzell-lymphom/@@guideline/html/index.html, abgerufen am 15.02.2022
5. Kompetenznetz Maligne Lymphome. https://lymphome.de/mantelzell-lymphom/therapie/, abgerufen am 15.02.2022
6. Rule S. The modern approach to mantle cell lymphoma. Hematol Oncol. 2019.
7. Jain P; Wang M. Mantle cell lymphoma: 2019 update on the diagnosis, pathogenesis, prognostication, and management. 2019.

Zum Therapiegebiet "Mantelzell-Lymphom"

MERKELZELLKARZINOM - heimtückischer Tumor der Haut

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein sehr seltener, bösartiger Tumor der Haut. Unter den verschiedenen Arten von Hautkrebs zeichnet sich das Merkelzellkarzinom durch ein besonders rasches Wachstum und frühzeitige Absiedelung (Metastasen) aus. Der Tumor wird oft erst im metastasierten Stadium erkannt.¹

Ein seltener Hautkrebs, der immer häufiger wird

Das Merkelzellkarzinom macht weniger als 1% aller bösartiger Arten von Hautkrebs aus. Es kommt etwa 30-mal seltener als der bekannte schwarze Hautkrebs (Melanom) vor, ist jedoch gleichzeitig mehr als 3-mal so gefährlich. Das MCC ist zwar selten, die Häufigkeit hat in den letzten zwei Jahrzehnten allerdings deutlich zugenommen. Betroffen sind zumeist Menschen im höheren Lebensalter. Der Erkrankungsgipfel liegt um das 70. Lebensjahr, wobei Männer etwas häufiger als Frauen erkranken.^1,2

Virusinfektion gilt als Risikofaktor für die Erkrankung

Die Ursachen für die Entstehung des Merkelzellkarzinom sind bis heute noch nicht vollständig bekannt und somit weiterhin Gegenstand der Forschung. Einer der Risikofaktoren für die Tumorentstehung ist eine vorangegangene Infektion mit dem sogenannten Merkelzell-Polyomavirus. Der Großteil der Bevölkerung ist bereits im Kindesalter mit diesem Virus in Kontakt gekommen und trägt es lebenslang in sich. Dies führt nicht zwangsläufig zur Entstehung eines Merkelzellkarzinoms. Das MCC ist außerdem häufiger bei Patient*innen mit eingeschränkter Funktion des Immunsystems (z.B. nach einer Organtransplantation oder bei HIV-Infektionen) zu finden. Weitere Risikofaktoren sind ein heller Hauttyp und chronische UV-Exposition.²

So kann das Merkelzellkarzinom in Erscheinung treten

Das Merkelzellkarzinom tritt insbesondere an sonnenexponierten Arealen auf – also im Kopf-Hals-Bereich und auch an den Extremitäten. Der Krebs erscheint meist als kugeliger, rötlich-violetter, schmerzloser Knoten mit weicher Konsistenz. Da das MCC sehr schnell und aggressiv wächst und zum Zeitpunkt der Diagnose meist schon Metastasen in anderen Organen vorhanden sind, ist eine frühzeitige Erkennung äußerst wichtig. Denn je früher dieser Tumor entdeckt wird, desto eher kann er geheilt werden.^3,4

Vom Verdacht zur Diagnose

Um ein MCC zu diagnostizieren, untersucht der Arzt/die Ärztin die Haut zunächst gründlich auf Veränderungen. Dazu verwendet er ein sogenanntes Dermatoskop – eine Art spezielles Mikroskop, mit dem die Haut bis in tiefere Schichte betrachtet werden kann. Bei Verdacht auf ein Merkelzellkarzinom wird eine Gewebeprobe (Biopsie) entnommen. Mit Hilfe dieser kann der Tumor genau identifiziert werden und Verwechslungen mit ähnlich aussehenden Tumoren ausgeschlossen werden.^4,5

Das aggressive Wachstum erfordert eine schnelle Therapie

Die Behandlung des Merkelzellkarzinoms hängt vor allem davon ab, wo sich der Tumor befindet und in welchem Stadium er ist. Bei den meisten Patient*innen kann der Tumor im Frühstadium mit einer Operation und anschließender Strahlentherapie behandelt werden. Bei einer fortgeschrittenen Erkrankung können neue Medikamente, sogenannte Immuntherapeutika, die Behandlungschancen verbessern. Da das aggressive MCC schnell ein fortgeschrittenes Stadium erreicht, gilt das Hauptaugenmerk auf der Früherkennung und Vorsorge dieser Erkrankung im Rahmen regelmäßiger Besuche beim Hautarzt.^4,5

Quellen:
1. Fritsch P; Schwarz T: Dermatologie Venerologie. Grundlagen. Klinik. Atlas. Springer. 2018.  
2. Loewe R. Seltene Hautkrebserkrankungen: Ursachen und neue Therapiestrategien. hautnah. 2017.  
3. Goebeler M; Hamm H. Basiswissen Dermatologie. Springer. 2017.  
4. Merkelzell.de. https://www.merkelzell.de, abgerufen am 15.02.2022
5. Becker JC; Stang A: Merkel cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017.  

MUKORMYKOSE - seltene Pilzerkrankung bei Immunschwäche

Eine Mukormykose ist eine schwer diagnostizierbare, seltene Pilzinfektion. Sie wird in erster Linie durch die Pilze der Gattungen Mucor, Rhizomucor, Absidia und Rhizopus hervorgerufen. Die Erkrankung tritt vor allem bei Patient*innen mit geschwächtem Immunsystem auf und nimmt einen fulminanten Verlauf. 

Die Infektionsraten sind steigend

Die Mukormykosen gehören zu den sehr seltenen Pilzinfektionen. In den USA gibt es jährlich schätzungsweise 1.7 Fälle pro 1 Million Einwohner. Die Erkrankung tritt bei beiden Geschlechtern etwa gleich selten auf, insgesamt zeigt sich die Infektionsrate jedoch weltweit steigend. Dies wird vor allem auf die immer größer werdende Zahl immungeschwächter bzw. schwerkranker Patient*innen zurückgeführt. 

Die Pilze befallen vor allem immungeschwächte Personen

Die Pilze, die diese Erkrankung auslösen, gehören zur Ordnung der Mucorales. Sie sind weltweit verbreitet und wachsen vor allem im Erdreich, in verrottender Vegetation sowie in faulendem Material. Mucorales lösen allerdings hauptsächlich bei prädisponierten Patient*innen eine Infektion aus. Dazu gehören Diabetiker, Patienten nach Transplantation sowie Personen mit hämatologischen Erkrankungen oder auch Traumata wie Verbrennungen. Die Erkrankung erfolgt durch das Einatmen der Sporen über Hautverletzungen. Von hier aus dringen die Pilze schließlich in Gewebe, Knochen und Gefäße ein und verursachen dort schwerste Schäden. 

Eine Erkrankung mit vielen Erscheinungsbildern

Je nach Lokalisation der Infektion lassen sich mehrere Formen der Mukormykose unterscheiden. Häufig breiten sich die Erreger zunächst über die Nasennebenhöhlen aus. Hierbei kommt es, wie bei einer Nasennebenhöhlenentzündung, zu starken Schmerzen, Schwellung und Rötung im Bereich des Gesichts und der Augenhöhlen. Diese Form kann auch auf das Gehirn übergreifen und zu Bewusstseinsveränderungen, Krampfanfällen oder Sehstörungen führen. Ist vor allem die Lunge betroffen, kommt es zu vorrangig zu Atemnot und Brustschmerzen. Seltener ist der Verdauungstrakt oder die Haut betroffen. Alle Formen der Mukormykose sind jedoch potenziell lebensbedrohlich und müssen daher frühzeitig diagnostiziert und behandelt werden.

Die Diagnose erfolgt mittels einer Gewebeprobe

Eine sichere Diagnose kann nur durch den direkten Nachweis des Erregers gestellt werden. Zunächst muss dafür verdächtiges Gewebe entnommen werden. Dies kann zum Beispiel mittels einer Biopsie, einer Endoskopie der Nasen- und Nasennebenhöhlen oder einer Bronchoskopie erfolgen. Der Erreger kann dann durch spezielle Untersuchungen des gewonnen Materials nachgewiesen werden. 

Gute Therapie durch schnelle Diagnose möglich

Die Grundpfeiler der Therapie stellen einerseits die Beseitigung der Immunschwäche bzw. die Einstellung eines Diabetes und andererseits bestimmte Pilzmedikamente dar. Zeitgleich sollte avitales Gewebe entfernt werden und somit die betroffene Region gereinigt werden. Der Erfolg der Behandlung hängt vor allem vom Zustand des Patient*innen und der Schnelligkeit der Diagnose ab. Ist das Gehirn betroffen, endet die Erkrankung meist tödlich. 

Quellen:
1. Kayser F et al. Taschenlehrbuch Medizinische Mikrobiologie. Thieme. 2014.  
2. Groß U. Kurzlehrbuch Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie. Thieme. 2013.  
3. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S1473-3099%2819%2930312-3  
4. https://www.univadis.de/viewarticle/mukormykose-globale-therapieleitlini...  
5. Perusquia-Ortiz AM et al. Opportunistic filamentous mycoses: aspergillosis, mucormycosis, phaeohyphomycosis and hyalohyphomycosis. Journal of the German Society of Dermatology. 2012.  
6. Berner R et al. DGPI Handbuch. Thieme. 2013.  

Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNETs) - seltene Tumore der Bauchspeicheldrüse

Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNETs) sind eine Art von Krebs, der von der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) ausgeht. Sie entstehen durch den abnormalen Wachstum bestimmter Zellen in der Bauchspeicheldrüse und können gutartig oder bösartig sein.¹

1-2% aller Tumore der Bauchspeicheldrüse

Pankreatische NETs machen nur rund 1-2% aller Pankreastumore aus, haben jedoch tendenziell eine bessere Prognose als die häufigeren Typen. Sie können sich in jedem Alter manifestieren, treten allerdings am häufigsten im vierten bis sechsten Lebensjahrzehnt auf.²

Eine klitzekleine Veränderung in der DNA als Auslöser

Pankreatische neuroendokrine Tumoren entstehen, wenn bestimmte hormonproduzierende Zellen in der Bauchspeicheldrüse, sogenannte Inselzellen, Veränderungen in der DNA entwickeln. Als Folge davon kann es zu einem übermäßigen Wachstum der Zellen kommen-ein Tumor entsteht. Was genau diese Veränderungen der DNA verursacht, bleibt in den meisten Fällen jedoch unklar.³

Aufgrund der unspezifischen Symptome oft getarnt

Man unterscheidet zwei Arten von pNETs: funktionelle und nicht-funktionelle Tumoren. Funktionelle Tumoren produzieren Hormone. Die Symptome dieser Tumoren hängen von der Art des Hormons ab, welches produziert wird. Zu viel von dem Hormon Insulin kann zum Beispiel zu niedrigem Blutzucker und folglich zu Verwirrtheit, verschwommenem Sehen oder Herzklopfen führen.^3,4

Die Mehrzahl der pNETs sind jedoch nicht-funktionelle Tumoren. Sie produzieren keine Hormone und verursachen demnach auch keine hormonellen Symptome. Infolgedessen werden diese Tumoren typischerweise diagnostiziert, wenn der Tumor fortgeschritten ist und Symptome wie Schmerzen oder Gelbsucht verursacht.^3,4

Vom Verdacht zur Diagnose mittels Gewebeprobe

Die Krankheitsgeschichte und Symptome können einen ersten Hinweis auf die Erkrankung geben. Bei Verdacht auf einen pankreatischen neuroendokrinen Tumor wird zunächst eine gründliche körperliche Untersuchung durchgeführt. Möglicherweise werden auch ein oder mehrere weitere Tests benötigt, wie etwaige Blutuntersuchungen oder bildgebende Verfahren. Eine Biopsie ist der einzige Weg, um festzustellen, ob es sich bei dem Tumor wirklich um Krebs handelt. Dazu wird eine Gewebeprobe entnommen und die Zellen untersucht.^4,5

Unterschiedliche Stadien des Tumors erfordern unterschiedliche Therapien

Die Behandlung von pNETs hängt in hohem Maße davon ab, in welchem Stadium sich der Krebs befindet. Eine operative Entfernung des Tumors ist normalerweise der erste Schritt zur Behandlung von Tumoren, die sich in einem frühen Stadium befinden. Bei fortgeschrittenen pNETs werden verschiedenste andere Verfahren eingesetzt, wie etwa Strahlentherapie, Chemotherapie, Hormontherapie oder andere Medikamente, die das Wachsen der Krebszellen verhindern.^6,7,8

Quellen:
1. Schmidt W, Banasch M, Schmitz F. Pankreatische neuroendokrine Tumoren. Springer. 2006.   
2. Hallet J et al. Exploring the rising incidence of neuroendocrine tumors: a population-based analysis of epidemiology, metastatic presentation, and outcomes. Cancer. 2015. 
3. Turaga KK, Kvols LK. Recent progress in the understanding, diagnosis, and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2011.  
4. Halfdanarson TR et al. Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): incidence, prognosis and recent trend toward improved survival. Ann Oncol. 2008.  
5. Zerbi A et al. Clinicopathological features of pancreatic endocrine tumors: a prospective multicenter study in Italy of 297 sporadic cases. Am J Gastroenterol. 2010.  
6. American Cancer Society. https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-neuroendocrine-tumor/treating/pnets-by-extent.html, abgerufen am 15.02.2022  
7. Pancreatic Cancer Action Network. https://www.pancan.org/facing-pancreatic-cancer/about-pancreatic-cancer/types-of-pancreatic-cancer/endocrine-pancreatic-neuroendocrine-tumors, abgerufen am 15.02.2022
8. Mayo Clinic. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/pancreatic-neuroendocrine-tumors/diagnosis-treatment/drc-20475299, abgerufen am 15.02.2022

Zum Therapiegebiet "Nierenzellkarzinom"

PRADER-WILLI-SYNDROM – Unkontrollierbarer Appetit durch einen Gendefekt

Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) ist eine sehr seltene Erkrankung, die auf einem angeborenen Gendefekt beruht – genauer gesagt auf einer Veränderung des Chromosoms 15. Das PWS geht mit körperlichen und geistigen Symptomen einher und ist die häufigste genetische Ursache für Fettleibigkeit (Adipositas).¹

Weltweit aber selten

Nur etwa eines von 15.000 bis 30.000 Neugeborenen kommt mit diesem Defekt auf die Welt.  Insgesamt wird geschätzt, dass es weltweit etwa 350.000 Menschen mit PWS gibt. Die Häufigkeit variiert zwar in unterschiedlichen Ländern, jedoch kommt die Erkrankung bisher in allen Ländern und Ethnien vor. Mädchen und Jungen sind davon etwa gleich häufig betroffen.^1,2

Fehler am Chromosom 15

Das PWS beruht auf einer Veränderung eines Gens. Bei der Mehrheit der Betroffenen ist das väterliche Chromosom 15 entweder fehlerhaft oder fehlt zur Gänze. Diese Veränderungen am Chromosom entstehen meist spontan, nur äußerst selten wird das Prader-Willi-Syndrom familiär vererbt. Der Defekt führt schließlich dazu, dass es bereits während der Schwangerschaft zu einer Entwicklungsstörung des Gehirns kommt.²

Betroffene leiden unter enormem Hungergefühl

Sehr häufig ist bei Betroffenen bereits im Kindesalter eine verzögerte Entwicklung auffallend. Kleinkinder mit PWS haben eine ausgeprägte Muskelschwäche, sind oft kleinwüchsig und haben auffallend kleine Hände und Füße. Im Kinder- und Jugendalter entwickeln die Patient*innen allerdings eine enorme Esssucht (fehlendes Sättigungsgefühl) mit zum Teil extremer Adipositas als Folge. Menschen mit PWS zeigen außerdem meist ein bestimmtes Verhaltensmuster: sie sind eher passiv, stur und neigen zu Wutausbrüchen. In der Pubertät entwickeln sich außerdem die Geschlechtsmerkmale unvollständig, sodass oft Unfruchtbarkeit die Folge ist.³

Frühzeitige Diagnose möglich

Heutzutage wird das PWS glücklicherweise meist schon im Kleinkindalter erkannt, sodass frühzeitig mit einer Therapie begonnen und die Entwicklung des Kindes positiv beeinflusst werden kann. Diagnostisch hinweisend ist die spezifische Symptomatik der Erkrankung. Eine eindeutige Diagnose kann jedoch nur eine genetische Analyse geben, bei der nach der Veränderung des Chromosoms gesucht wird.⁴

Multidisziplinäre Therapie

Das Prader-Willi-Syndrom ist zwar nicht heilbar, jedoch lassen sich einige Symptome erfolgreich behandeln. Um die körperliche Entwicklung zu fördern, wird heutzutage bereits im Kindesalter Wachstumshormon (meist als Injektion) verabreicht. Dieses beeinflusst neben dem Wachstum auch die Körperzusammensetzung (Muskelmasse, Körperfettanteil) positiv. Eine wichtige Rolle spielen außerdem verhaltenstherapeutische Maßnahmen und Ernährungsberatung. Dabei lernen Betroffene, mit ihrem Essverhalten und ihren Gefühlen richtig umzugehen. Bei rechtzeitiger Diagnose und Therapie hat sich die Lebensqualität Betroffener dadurch deutlich verbessert.^5,6
 
Quellen:
1. Hoffmann GF et al. Pädiatrie. Grundlagen und Praxis. Springer (2014)
2. Schaaf CP, Zschocke J.Basiswissen Humangenetik. Springer (2018)
3. Angulo MA et al.  J Endocrinol Invest. (2015); 38 (12): 1249-63
4. Ho-Ming L.  Case Rep Genet. (2016); 2016:5251912
5. Duis J et al. Mol Genet Genomic Med. (2019); 7(3): e514
6. Irizarry KA et al. Adv Pediatr. (2016); 63(1):47-77

Zum Therapiegebiet "Prader-Willi-Syndrom"

Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie/kardiale Transthyretin-Amyloidose (ATTR-CM) 

Allgemeines 

Die Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie ist eine seltene, progressive und lebensbedrohliche Erkrankung, die durch die extrazelluläre Ablagerung von unlöslichen Amyloidfibrillen im Herzmuskel charakterisiert ist. Bedingt durch die Amyloid-Ablagerungen kommt es zu strukturellen und funktionellen Veränderungen des Herzmuskels, die sich letztendlich in Form einer sog. restriktiven Kardiomyopathie manifestieren.^1,2 Verglichen mit anderen Kardiomyopathien (hypertrophe/dilatative Kardiomyopathie) und kardialen Erkrankungen (z.B. ischämische Herzerkrankung, hypertensive Herzerkrankung, vaskuläre Herzerkrankung) weist die kardiale Amyloidose (AL & ATTR) eine schlechtere Prognose auf.³ So kann die ATTR-CM unbehandelt meist innerhalb weniger Jahre einen letalen Verlauf nehmen.⁴ Lediglich die AL-Amyloidose weist im Vergleich zur ATTR-CM eine noch schlechtere Prognose auf, und erreicht, bei kardialer Beteiligung, eine Mortalitätsrate von bis zu 50% pro Jahr nach der ersten kardialen Dekompensation.^3,5

Pathogenese & Formen der ATTR-CM 

Transthyretin (TTR) ist ein hoch konserviertes homotetrameres Protein, welches größtenteils in der Leber produziert wird und am Transport von Thyroxin (Schilddrüsenhormon) sowie Vitamin A beteiligt ist. Im Rahmen der Pathogenese der ATTR-CM kommt es zu strukturellen Veränderungen des Transthyretins. Nach Destabilisierung des TTR-Tetramers zerfällt dieser in seine monomeren Untereinheiten, die nach Fehlfaltung, (über oligomere Zwischenprodukte) zu Amyloidfibrillen aggregieren.⁶ Die gebildeten Amyloidfibrillen können sich nachfolgend in verschiedenen Organen und Geweben ablagern (z.B. Herz, Nervensystem).^2,7

Je nach Ursache, welche der Destabilisierung des TTR zugrunde liegt, können 2 Formen der ATTR-CM unterschieden werden: die Wildtyp-ATTR (wtATTR) bzw. die hereditäre ATTR-CM (hATTR-CM).¹

Während bei der hATTR-CM eine pathologische Mutation des Transthyretin-Gens vorliegt, ist die Ursache der wtATTR noch nicht vollständig geklärt. Zurzeit werden altersabhängige Mechanismen, wie z.B. altersabhängige Veränderungen der posttranslationalen Modifikationen in Kombination mit verminderter proteasomaler Clearance, vermutet.^1,5

hATTR 

Nachdem es sich bei der hATTR um eine autosomal dominant vererbte Erkrankung handelt, besteht eine 50%ige Wahrscheinlichkeit für Angehörige 1.Grades ebenfalls Träger dieser Mutation zu sein. Je nach zugrundeliegender Mutation kann sich eine hATTR nicht nur rein kardiologisch (hATTR-CM, Kardiomyopathie) sondern auch neurologisch (hATTR-PN, Polyneuropathie) oder als Mischtyp mit kardiologischer und neurologischer Symptomatik manifestieren.⁸ Die häufigste mit einer Kardiomyopathie assoziierte Form der hATTR stellt die Variante V122I (bzw. V142I, neue Nomenklatur) dar, die in rund 3,4% der Afroamerikaner zu finden ist.⁶

wtATTR 

Anders als die hATTR, manifestiert sich die wtATTR fast ausschließlich kardiologisch, wobei zumeist Männer über 60 Jahre betroffen sind. Rezente Untersuchungen konnten jedoch zeigen, dass etwa 10% der wtATTR-Patienten begleitende Symptome einer peripheren und/oder autonomen Neuropathie zeigen.^5,9

Epidemiologie 

Neben der AL-Amyloidose (Immunglobulin-Leichtketten Amyloidose) stellt die ATTR-CM die häufigste Form der kardialen Amyloidose dar. Gemeinsam machen diese beiden Formen etwa 95% aller kardialen Amyloidosen aus.¹⁰ Trotzdem sind genaue Zahlen zur Epidemiologie der ATTR-CM im Moment noch nicht vorhanden. Schätzungen zufolge sind weltweit etwa 50.000 Menschen von der hATTR (CM + PN) betroffen, wobei regionale Häufungen der hATTR in Schweden, Portugal und Japan zu beobachten sind.^5,11 Zur wtATTR liegen Zahlen aus verschiedenen Patientenkollektiven vor. So geht man davon aus, dass etwa 13% der Patienten mit HFpEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion), 10-16% der TAVI-Patienten (Transkatheter-Aortenklappen-Implantation) sowie bis zu 9% der Patienten mit diagnostizierter LVH (linksventrikulärer Hypertrophie) bzw. HCM (hypertropher Kardiomyopathie) an einer wtATTR leiden.^12,13,14,15 

Bedingt durch die demographische Entwicklung, zunehmende Awareness für die Erkrankung und verbesserter diagnostischer Möglichkeiten könnte die wtATTR in absehbarer Zeit die häufigste Form der kardialen Amyloidose werden.⁵

Symptome 

Patienten mit ATTR-CM präsentieren sich üblicherweise mit Symptomen, die einer kongestiven Herzinsuffizienz ähneln, wie z.B. Fatigue, Dyspnoe, Schwächegefühl oder Synkopen. In weiterer Folge können auch periphere Ödeme sowie ein Pleura- oder Perikarderguss auftreten. Amyloidablagerungen im Reizleitungssystem des Herzens können außerdem Arrhythmien (Vorhofflimmern, AV-Block oder ventrikuläre Tachykardien) hervorrufen. Durch die unspezifische Symptomatik bzw. die Überschneidung der Symptomatik mit anderen kardiologischen Erkrankungen, kommt es häufig zu Fehldiagnosen bei Patienten mit ATTR-CM bzw. einer Verzögerung der korrekten Diagnosestellung.^5,16

Die Präsenz bestimmter Symptome bzw. Symptom-Kombinationen, sog. „Red Flags“, kann jedoch den Verdacht auf das Vorliegen einer ATTR-CM erhärten und sollte die weitere Abklärung in Richtung ATTR-CM initiieren.^16,17

 Eine detaillierte Liste dieser RedFlags finden Sie hier

Diagnose 

Entsprechend dem rezent publizierten nationalen Konsensus zu Diagnose und Therapie der kardialen Amyloidose, sollte bei Verdacht auf Vorliegen einer kardialen Amyloidose eine schrittweise Abklärung des Patienten erfolgen. Erste Hinweise können bereits durch die Anamnese/Familiengeschichte des Patienten, sowie weiterführende Untersuchungen mittels EKG, Echokardiographie und/oder cMRT (kardiale Magnetresonanz-Tomographie) gewonnen werden. Bei bestätigtem klinischem Verdacht auf kardiale Amyloidose muss im nächsten Schritt die differentialdiagnostische Abklärung zwischen ATTR-CM und AL, mittels Serum-/Urin-Immunfixation und Knochenszintigraphie, durchgeführt werden. Je nach Ergebnis der spezifischen Diagnostik, erfolgt im letzten Schritt entweder die bioptische Sicherung der Diagnose kardiale Amyloidose (AL oder ATTR) und/oder die genetische Abklärung zur Unterscheidung zwischen wtATTR und hATTR.⁵

Referenzen: 
1. Bruno M. et al., Heart Fail Rev (2021) ;26(1):35-45 
2. Kittleson MM. et al., Circulation (2020); 142(1):e7-e22 
3. Kocher F. et al., ESC Heart Failure (2020); 7(6):3919-3928 
4. Bezard M. et al., Eur J Heart Fail (2021); 23(2):264-274 
5. Bonderman D. et al., WiKliWo (2020); 132(23-24):742-761 
6. Emdin M. et al., Eur Heart J (2019); 40(45):3699-3706 
7. Frumkin D. et al., Kardiologe (2020); 14:137–154 
8. Rapezzi C. et al., Eur Heart J (2013); 34(7):520-8 
9. Kristen AV., Herz (2020); 45:267–271 
10. Donnelly P. & Hanna M., Cleve Clin J Med (2017); 84(12 Suppl 3):12-26 
11. Losada I. et al., Eur J Clin Invest (2020); 50(10):e13296 
12. Gonzalez-Lopez E. et al., Eur Heart J (2015); 36(38):2585-94 
13. Castano A. et al., Eur Heart J (2017); 38(38): 2879–2887 
14. Treibel TA. et al., Circ Cardiovasc Imaging (2016); 9(8):e005066. 
15. Maurizi N. et al., Int J Cardiol (2020); 300:191-195 
16. Nativi-Nicolau JN. et al., Heart Fail Rev (2021); doi: 10.1007/s10741-021-10080-2 
17. Garcia-Pavia P. et al., Eur J Heart Fail (2021); 23(4):512-526 

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Allgemeines über die ATTR-PN 

Die Transthyretin Amyloidose mit Polyneuropathie ist eine sehr seltene, progressive neurologische Erbkrankheit. Dabei führt eine Mutation im TTR-Gen zu einer Destabilisierung des Proteins Transthyretin. Diese instabilen Proteine können sich zu sogenannten Amyloidfibrillen zusammenballen und vor allem in den Nervenendigungen und inneren Organen ablagern. Die Folgen davon sind neurologische Störungen (Polyneuropathie) und auch zunehmende Beeinträchtigungen der inneren Organe (allen voran Herz, Niere und Gastrointestinaltrakt). Die ATTR-PN wird autosomal-dominant vererbt und nimmt unbehandelt normalerweise innerhalb von 5 bis 15 Jahren¹ nach Auftreten der ersten Symptome einen letalen Verlauf. Andererseits besteht jedoch auch die Möglichkeit, dass sich bei manchen Menschen mit der entsprechenden Genmutation die Krankheit gar nicht entwickelt. Die Ursache hierfür ist bisher noch weitgehend unbekannt.  

Epidemiologie der ATTR-PN 

Mit einer geschätzten weltweiten Prävalenz von ca. 1:1.000.000 (~ 10.000 Betroffene) gehört diese Art der Polyneuropathie zu den sogenannten Seltenen Erkrankungen². Die ATTR-PN kann grundsätzlich weltweit beobachtet werden, tritt jedoch in endemischen Regionen wie z.B. in Portugal, Schweden, Japan & Brasilien gehäuft auf (Prävalenz zwischen 1:1.000 – 10.000). Je nach Alter der Patienten bei Symptombeginn, kann bei der ATTR-PN zwischen einer frühen („early-onset“, 25-40 Jahre) und einer späten („late-onset“, 50-80 Jahre) Manifestation der Erkrankung unterschieden werden.³ 

Entstehung und Symptomatik der ATTR-PN 

Transthyretin ist ein spezielles Protein, welches vorwiegend in der Leber gebildet wird und für den Transport von Thyroxin (T4) und Retinol (Vitamin A) zuständig ist. Bei einer Mutation im TTR-Gen kommt es zur inkorrekten Faltung des Proteins und anschließend zur Ablagerung von unlöslichen Amyloidfibrillen im peripheren und autonomen Nervensystem.³  

Zur Zeit sind über 130 verschiedene Mutationen des TTR-Gens bekannt. Die weltweit häufigste Mutation, die mit der Entstehung einer ATTR-PN einhergeht, stellt Val50Met (alte Nomenklatur Val30Met) dar.⁴ In Österreich wurden, im Rahmen einer von Auer-Grumbach et al. im Juli 2020 publizierten Arbeit, 10 verschiedene TTR-Mutationen in 43 Personen aus 22 Familien identifiziert. Dabei zeigte die Mehrzahl der identifizierten Indexpatienten einen kardiologisch dominierten bzw. gemischten Phänotyp. Lediglich in 5 Indexpatienten wurden Mutationen nachgewiesen, die mit einem neurologischen Phänotyp bei Krankheitsbeginn einhergehen (Val50Met & Ile127Thr).⁵ 

Üblicherweise beginnt die Erkrankung mit neurologischen Symptomen wie verringertes Temperaturempfinden, Missempfindungen oder Empfindungsverlust (besonders in den Füßen und Unterschenkeln), Muskelschwäche- bzw. –schmerzen bis hin zum Karpaltunnelsyndrom. Störungen des autonomen Nervensystems führen unter anderem zu Malabsorption, abwechselnden Episoden von Obstipation und Diarrhoe, ungewolltem Gewichtsverlust, Miktionsstörungen, erektiler Dysfunktion und Kardiomyopathien. Die ATTR-PN verläuft meist progredient über 5 bis 15 Jahre, wobei die Patienten zunehmend auf einen Rollstuhl angewiesen sind beziehungsweise im Laufe der Zeit bettlägerig werden. Die häufigsten Todesursachen sind Herzversagen, Nierenversagen und Unterernährung.¹  

Diagnostik der ATTR-PN 

Da die Symptome selbst oft isoliert erscheinen und dadurch besonders für Ärzte, die mit dieser seltenen Erbkrankheit nicht besonders vertraut sind, schwer miteinander in Verbindung zu bringen sind, liegen zwischen dem Auftreten erster Symptome und der korrekten Diagnose im Durchschnitt 4 bis 6 Jahre.³ Einer der ersten entscheidendsten Schritte bei der Diagnosefindung ist eine ausführliche Familienanamnese. Weitere Hinweise auf das Vorliegen einer ATTR-PN können die klinisch-neurologische Untersuchung mittels verschiedener Scores (z.B. NIS, NIS-LL oder mNIS+7) sowie die Elektroneurographie liefern.³ Die gesicherte Diagnose ATTR-PN kann jedoch nur mittels, bioptischem Amyloidnachweis (z.B. aus Speicheldrüsen, Fettgewebe bzw. Nervengewebe) und/oder Identifikation der krankheitsverursachenden Mutation des TTR-Gens durch einen Gentest, gestellt werden.^2,3 

Therapie der ATTR-PN 

Die Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie ist zurzeit nicht vollständig heilbar. Die Behandlung zielt darauf ab, das Fortschreiten der Erkrankung hinauszuzögern. Die erste verfügbare Therapieoption war eine frühzeitige Lebertransplantation, welche das Überleben auf über 20 Jahre erhöhen kann.⁶ Dank eines besseren Verständnisses der Krankheit selbst und Fortschritten in der Forschung konnten in den letzten Jahren gezielt Medikamente gegen die Erkrankung entwickelt und somit invasive Methoden umgangen werden. Sogenannte TTR-Stabilizer können den Krankheitsverlauf verzögern und die Lebensqualität von Betroffenen deutlich erhöhen.⁶ Seit 2018 stehen auch 2 RNA-Silencer zur Behandlung der ATTR-PN zur Verfügung, welche die Expression des TTR-Proteins inhibieren.³ 

Referenzen:
1. OMIM https://www.omim.org/entry/105210?search=TTR-FAP&highlight=ttr%20fap%20t... (accessed Februar 16, 2022)  
2. Adams D, et al. J. Neurol. (2021); 268(6):2109-2122  
3. Schillinger M, et al. DGNeurologie (2020); 3(3)   
4. Ueda M. & Ando Y. Transl Neurodegener. (2014); 3:19  
5. Auer-Grumbach M et al. J Clin Med (2020); 9(7):2234  
6. Plante-Bordeneuve V. J Neurol. (2018); 265(4):976-983

Zum Therapiegebiet "Transthyretin-assoziierte familiäre Amyloid-Polyneuropathie"

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TURNER-SYNDROM – Ein chromosomaler Fehler bei Frauen

Das Turner-Syndrom ist eine seltene, genetisch bedingte Krankheit, die ausschließlich das weibliche Geschlecht betrifft. Mädchen oder Frauen fallen vor allem durch Kleinwuchs und Ausbleiben der Periode in der Pubertät auf.¹

Großteil der Schwangerschaften enden im Abort

Etwa 50 von 100.000 lebendgeborenen Mädchen kommen mit Turner-Syndrom zur Welt. Dies sagt allerdings nichts über die Häufigkeit der Anomalie per se aus, die dieser Erkrankung zugrunde liegt. Der Großteil der Ungeborenen mit einem Turner-Syndrom verstirbt nämlich bereits während der Schwangerschaft. Nur 1% dieser Schwangerschaften kommt tatsächlich zur Geburt.²

Ein Fehler im Erbgut ist verantwortlich

Das Turner-Syndrom beruht auf einer sogenannten Chromosomenanomalie. Normalerweise besitzt jeder Mensch 46 Chromosomen, wobei zwei davon die Geschlechtschromosomen (XX bei Frauen und XY bei Männern) sind. Beim Turner-Syndrom ist nur eines der beiden X-Chromosomen vorhanden bzw. funktionstüchtig. Das zweite fehlt entweder vollständig oder ist strukturell verändert. Die genauen Ursachen dafür sind bis heute nicht vollständig geklärt.³

Kleinwuchs als Leitsymptom

Typisch für die Erkrankung ist der Kleinwuchs und das Ausbleiben der Regelblutung. Frauen mit Turner-Syndrom erreichen eine durchschnittliche Körpergröße von rund 145cm und sind durch die fehlende Pubertätsentwicklung meist unfruchtbar. Äußere Anzeichen, wie etwa ein kurzer Hals und ein schildförmiger Brustkorb mit weit auseinanderstehenden Brustwarzen sowie Fehlbildungen innerer Organe (z.B. Herzfehler oder Nierenfehlbildungen) sind ebenfalls mit der Erkrankung assoziiert. Im Gegensatz zu vielen anderen genetischen Krankheiten wirkt sich das Turner-Syndrom jedoch nicht auf die intellektuellen Fähigkeiten aus.⁴

Eine Chromosomenanalyse gibt Aufschluss

Bei Verdacht auf ein Turner-Syndrom wird eine Chromosomenanalyse durchgeführt. Dafür wird Blut aus einer Vene abgenommen und in einem speziellen genetischen Labor untersucht. Die fehlenden bzw. veränderten Chromosomen können dadurch bildlich dargestellt werden. Bis Ergebnisse vorliegen können jedoch einige Wochen vergehen. Heutzutage ist es teilweise auch möglich, die Erkrankung im Rahmen der Pränataldiagnostik bereits während der Schwangerschaft zu diagnostizieren.⁵

Hormontherapie als Grundpfeiler der Behandlung

Die Behandlung des Turner-Syndroms richtet sich hauptsächlich nach den vorliegenden Symptomen. Um dem Kleinwuchs entgegenzuwirken wird bereits im Kleinkindalter mit einer Wachstumshormontherapie begonnen. Im Alter von etwa 12 Jahren werden bei den betroffenen Mädchen außerdem die fehlenden Geschlechtshormone ersetzt. Dies führt sowohl zur Einleitung der Pubertät und somit zur Auslösung der Menstruation, als auch zu einer normalen Entwicklung der äußeren Geschlechtsorgane. Um eine optimale Betreuung zu gewährleisten ist jedoch eine enge Zusammenarbeit von verschiedensten Fachärzten von großer Bedeutung.⁶

Quellen:
1. Hoffmann GF et al. Pädiatrie. Grundlagen und Praxis. Springer. (2014)
2. Kröner C, Koletzko B. Basiswissen Pädiatrie. Springer. (2010)
3. Schaaf CP, Zschocke J. Basiswissen Humangenetik. Springer. (2018)
4. Gravholt CH et al. Nat Rev Endocinol. (2019); 15(10): 601-614
5. Cui X et al. Rare Dis Res. (2018); 7(4): 223-228
6. Lin AE et al.  Am J Med Genet A. (2019); 179(10):1987-2033

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