Pathogenese & Formen der ATTR-CM

Transthyretin (TTR) ist ein hoch konserviertes homotetrameres Protein, welches größtenteils in der Leber produziert wird und am Transport von Thyroxin (Schilddrüsenhormon) sowie Vitamin A beteiligt ist. Im Rahmen der Pathogenese der ATTR-CM kommt es zu strukturellen Veränderungen des Transthyretins. Nach Destabilisierung des TTR-Tetramers zerfällt dieser in seine monomeren Untereinheiten, die nach Fehlfaltung, (über oligomere Zwischenprodukte) zu Amyloidfibrillen aggregieren.6 Die gebildeten Amyloidfibrillen können sich nachfolgend in verschiedenen Organen und Geweben ablagern (z.B. Herz, Nervensystem).2,7

Je nach Ursache, welche der Destabilisierung des TTR zugrunde liegt, können 2 Formen der ATTR-CM unterschieden werden: die Wildtyp-ATTR (wtATTR) bzw. die hereditäre ATTR-CM (hATTR-CM).1

Während bei der hATTR-CM eine pathologische Mutation des Transthyretin-Gens vorliegt, ist die Ursache der wtATTR noch nicht vollständig geklärt. Zurzeit werden altersabhängige Mechanismen, wie z.B. altersabhängige Veränderungen der posttranslationalen Modifikationen in Kombination mit verminderter proteasomaler Clearance, vermutet.1,5

hATTR

Nachdem es sich bei der hATTR um eine autosomal dominant vererbte Erkrankung handelt, besteht eine 50%ige Wahrscheinlichkeit für Angehörige 1.Grades ebenfalls Träger dieser Mutation zu sein. Je nach zugrundeliegender Mutation kann sich eine hATTR nicht nur rein kardiologisch (hATTR-CM, Kardiomyopathie) sondern auch neurologisch (hATTR-PN, Polyneuropathie) oder als Mischtyp mit kardiologischer und neurologischer Symptomatik manifestieren.8 Die häufigste mit einer Kardiomyopathie assoziierte Form der hATTR stellt die Variante V122I (bzw. V142I, neue Nomenklatur) dar, die in rund 3,4% der Afroamerikaner zu finden ist.6

wtATTR

Anders als die hATTR, manifestiert sich die wtATTR fast ausschließlich kardiologisch, wobei zumeist Männer über 60 Jahre betroffen sind. Rezente Untersuchungen konnten jedoch zeigen, dass etwa 10% der wtATTR-Patienten begleitende Symptome einer peripheren und/oder autonomen Neuropathie zeigen.5,9

Epidemiologie

Neben der AL-Amyloidose (Immunglobulin-Leichtketten Amyloidose) stellt die ATTR-CM die häufigste Form der kardialen Amyloidose dar. Gemeinsam machen diese beiden Formen etwa 95% aller kardialen Amyloidosen aus.10 Trotzdem sind genaue Zahlen zur Epidemiologie der ATTR-CM im Moment noch nicht vorhanden. Schätzungen zufolge sind weltweit etwa 50.000 Menschen von der hATTR (CM + PN) betroffen, wobei regionale Häufungen der hATTR in Schweden, Portugal und Japan zu beobachten sind.5,11 Zur wtATTR liegen Zahlen aus verschiedenen Patientenkollektiven vor. So geht man davon aus, dass etwa 13% der Patienten mit HFpEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion), 10-16% der TAVI-Patienten (Transkatheter-Aortenklappen-Implantation) sowie bis zu 9% der Patienten mit diagnostizierter LVH (linksventrikulärer Hypertrophie) bzw. HCM (hypertropher Kardiomyopathie) an einer wtATTR leiden.12,13,14,15 

Bedingt durch die demographische Entwicklung, zunehmende Awareness für die Erkrankung und verbesserter diagnostischer Möglichkeiten könnte die wtATTR in absehbarer Zeit die häufigste Form der kardialen Amyloidose werden.5

Symptome

Patienten mit ATTR-CM präsentieren sich üblicherweise mit Symptomen, die einer kongestiven Herzinsuffizienz ähneln, wie z.B. Fatigue, Dyspnoe, Schwächegefühl oder Synkopen. In weiterer Folge können auch periphere Ödeme sowie ein Pleura- oder Perikarderguss auftreten. Amyloidablagerungen im Reizleitungssystem des Herzens können außerdem Arrhythmien (Vorhofflimmern, AV-Block oder ventrikuläre Tachykardien) hervorrufen. Durch die unspezifische Symptomatik bzw. die Überschneidung der Symptomatik mit anderen kardiologischen Erkrankungen, kommt es häufig zu Fehldiagnosen bei Patienten mit ATTR-CM bzw. einer Verzögerung der korrekten Diagnosestellung.5,16

Fehldiagnosen bzw. überlappende kardiologische Erkrankungen bei ATTR-CM16

  • HFpEF
  • Aortenstenose
  • Hypertensive Kardiomyopathie
  • Hypertrophe Kardiomyopathie
  • AL-Amyloidose (mit kardialer Beteiligung)
  • Idiopathische restriktive Kardiomyopathie
  • Eisen-Überladung
  • Infiltrative Kardiomyopathien (z.B. Mb. Fabry,…)

Adaptiert nach Nativi-Nicolau JN. et al., Heart Fail Rev (2021)

Die Präsenz bestimmter Symptome bzw. Symptom-Kombinationen, sog. „Red Flags“ kann jedoch den Verdacht auf das Vorliegen einer ATTR-CM erhärten und sollte die weitere Abklärung in Richtung ATTR-CM initiieren.16,17

Tabelle: Red Flags bei ATTR-CM
Adaptiert nach Bonderman et al., WiKliWo (2020) und Garcia-Pavia P. et al., Eur J Heart Fail (2021)

Diagnose

Entsprechend dem rezent publizierten nationalen Konsensus zu Diagnose und Therapie der kardialen Amyloidose, sollte bei Verdacht auf Vorliegen einer kardialen Amyloidose eine schrittweise Abklärung des Patienten erfolgen. Erste Hinweise können bereits durch die Anamnese/Familiengeschichte des Patienten, sowie weiterführende Untersuchungen mittels EKG, Echokardiographie und/oder cMRT (kardiale Magnetresonanz-Tomographie) gewonnen werden. Bei bestätigtem klinischem Verdacht auf kardiale Amyloidose muss im nächsten Schritt die differentialdiagnostische Abklärung zwischen ATTR-CM und AL, mittels Serum-/Urin-Immunfixation und Knochenszintigraphie, durchgeführt werden. Je nach Ergebnis der spezifischen Diagnostik, erfolgt im letzten Schritt entweder die bioptische Sicherung der Diagnose kardiale Amyloidose (AL oder ATTR) und/oder die genetische Abklärung zur Unterscheidung zwischen wtATTR und hATTR (siehe Abb. 1).5

Diagnosealgorithmus Kardiale Amyloidose nach Bonderman et al., WiKliWo (2020)
Abb. 1: Diagnosealgorithmus Kardiale Amyloidose nach Bonderman et al., WiKliWo (2020)

 

Referenzen:
1.    Bruno M. et al., Heart Fail Rev (2021)
2.    Kittleson MM. et al., Circulation (2020)
3.    Kocher F. et al., ESC Heart Failure (2020)
4.    Bezard M. et al., Eur J Heart Fail (2021)
5.    Bonderman D. et al., WiKliWo (2020)
6.    Emdin M. et al., Eur Heart J (2019)
7.    Frumkin D. et al., Kardiologe (2020)
8.    Rapezzi C. et al., Eur Heart J (2013)
9.    Kristen AV., Herz (2020)
10.    Donnelly P. & Hanna M., Cleve Clin J Med (2017)
11.    Losada I. et al., Eur J Clin Invest (2020)
12.    Gonzalez-Lopez E. et al., Eur Heart J (2015)
13.    Castano A. et al., Eur Heart J (2017)
14.    Treibel TA. et al., Circ Cardiovasc Imaging (2016)
15.    Maurizi N. et al., Int J Cardiol (2020)
16.    Nativi-Nicolau JN. et al., Heart Fail Rev (2021)
17.    Garcia-Pavia P. et al., Eur J Heart Fail (2021)