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Die mRNA-Technologie wurde für die Entwicklung von mRNA-Impfstoffen in der weltweiten COVID-19-Pandemie eingesetzt. Jedoch besitzt diese Technologie ein breites Anwendungspotenzial, das über den Bereich der Infektionskrankheiten hinausgeht.1
Anwendungen, beispielsweise zur Entwicklung von Krebsimpfstoffen1, 2 und Protein-Substitutionstherapie, werden präklinisch und klinisch untersucht.1 Im Folgenden gehen wir auf Bereiche für potenzielle Weiterentwicklungen der mRNA-Technologie ein.
Die ersten mRNA-Impfstoffe, die in der globalen COVID-19-Pandemie entwickelt und zugelassen wurden, bestanden aus nicht-replizierender, modifizierter mRNA.8 Dies ist jedoch nur eine von vielen verschiedenen RNA-Formen, von denen jede eine andere Funktion hat. Im Folgenden befassen wir uns mit einigen der wichtigsten RNA-Formen und deren Funktionen.
Die mRNA trägt die genetische Sequenz, die für Proteine kodiert. Die mRNA wird im Zellkern durch Transkription der in der DNA enthaltenen Sequenzinformation gebildet.1,4
Modifizierte und nicht-modifizierte mRNA
Nicht-modifizierte mRNA wird ohne Verwendung von chemisch modifizierten Nukleosiden synthetisiert.9 Im Gegensatz dazu wird modifizierte mRNA mit Nukleosidanaloga modifiziert, um eine mögliche inhärente Immunantwort zu unterdrücken, die in Forschungsmodellen beobachtet wurde.10 Darüber hinaus kann modifizierte mRNA beispielsweise einer Codon-Optimierung unterzogen werden, um ihre Translationsfähigkeiten zu verbessern.11
Nicht-replizierende und replizierende mRNA
Die mRNA beinhaltet normalerweise fünf verschiedene Elemente, die für die Proteinsynthese erforderlich sind: die 5'-Cap-Struktur, die 5'- und 3'-untranslatierten Bereiche, einen offenen Leserahmen und einen 3'-Polyadenin(Poly(A))-Schwanz.4, 5 Nicht-replizierende mRNA wird unter Verwendung dieser fünf Elemente gebildet. Das bedeutet, dass sie nur für das betreffende Protein kodiert und selbst keine Replikationsfähigkeit besitzt.5
Replizierende mRNA enthält ebenfalls eine 5'-Cap-Struktur und einen 3'-Poly(A)-Schwanz, jedoch unterscheidet sich der zwischen diesen beiden Elementen liegende Bereich von dem entsprechenden Bereich in nicht-replizierender mRNA. 5'- und 3'-konservierte Sequenzelemente flankieren den offenen Leserahmen und die molekulare Maschinerie, die auch die synthetische mRNA amplifiziert.5
Die circRNA besteht aus einzelsträngigen RNA-Molekülen, die durch die Verbindung von Anfang und Ende eine Kreisstruktur bilden. Sie verfügt über ein breites Spektrum potenzieller Funktionen, es wurde aber ursprünglich angenommen, dass sie nicht für Proteine kodiert.12
Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass circRNA möglicherweise proteinkodierende Funktionen besitzt. circRNA-Sequenzen können durch den Einbau von Bereichen so modifiziert werden, dass sie eine Ribosombindung und anschließende Proteintranslation ermöglichen.12
Aufgrund der kreisförmigen Struktur ist die circRNA stabiler als die typischen mRNA-Moleküle.12
Die Stummschaltung/Interferenz von RNA kontrolliert und reguliert die Genexpression durch Modulation der Translationsfähigkeiten der mRNA.13
Small interfering RNA (siRNA)
siRNA kann die Genexpression und damit die Proteinsynthese reduzieren. Das Funktionsprinzip der siRNA besteht darin, dass sie den RNA-induzierten Stummschaltungskomplex rekrutiert, um damit die Ziel-mRNA abzubauen.13
Regulatorische RNA ist in der Regel nicht-kodierend. Das bedeutet, dass sie nicht translatiert wird, um Proteine zu erzeugen, sondern die Genexpression oder Proteinfunktion moduliert. Beispielsweise kann ein Aptamer die Expression nachgeschalteter Gene regulieren, indem es an einen Liganden bindet, der eine „Umschaltung“ der strukturellen Konformation bewirkt. Diese Konformationsänderung kann die Expression von Genen blockieren und somit den Proteinspiegel senken.14
Regulatorische RNA ist in der Regel nicht-kodierend. Das bedeutet, dass sie nicht translatiert wird, um Proteine zu erzeugen, sondern die Genexpression oder Proteinfunktion moduliert. Beispielsweise kann ein Aptamer die Expression nachgeschalteter Gene regulieren, indem es an einen Liganden bindet, der eine „Umschaltung“ der strukturellen Konformation bewirkt. Diese Konformationsänderung kann die Expression von Genen blockieren und somit den Proteinspiegel senken.14
Referenzen:
1. Qin S et al. Sig Transduct Target Ther 2022;7:166.
2. Pardi N et al. Nat Rev Drug Discov 2018;17:261–279.
3. Damase TR et al. Front Bioeng Biotechnol 2021;9:628137
4. Chaudhary N et al. Nat Rev Drug Discov 2021;20:817–838.
5. Bloom K et al. Gene Ther 2021;28:117–129.
6. Dolgin E. Nat Biotechnol 2022;40:283–286.
7. Wu N et al. Trends Mol Med 2022;28:343–344.
8. Heinz FX and Stiasny K. NPJ Vaccines 2021;6:104.
9. Gebre MS et al. Nature 2022;601:410–414.
10. Karikó K et al. Immunity 2005;23:165–175.
11. Xia X. Vaccines 2021;9:734.
12. Huang X et al. Nat Med 2022;28:2273–2287.
13. Hannon G. Nature 2002;418:244–251.
14. Vazquez-Anderson J and Contreras LM. RNA Biol 2013;10:1778–1797.
Erfahren Sie mehr über die potenzielle Weiterentwicklung der mRNA-Technologie.
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