Was ist ATTR-PN

Zum besseren Verständnis von Transthyretin Amyloidose mit Polyneuropathie

ATTR-PN ist eine seltene, hereditäre, progrediente, irreversible und lebensbedrohliche neurodegenerative Erkrankung, die durch das Amyloidfibrillenprotein Amyloid-Transthyretin (ATTR) verursacht wird.1,2 Amyloidfibrillen werden in der Folge einer Mutation im Transthyretin-Gen (TTR) gebildet. Diese Fibrillen lagern sich im peripheren und autonomen Nervengewebe ab und führen zu Neurodegeneration und Abbau der neurologischen Funktion.3,4 Mit fortschreitender Erkrankung wird ATTR-PN schließlich lebensbedrohlich.5,6 ATTR-PN ist eine Form von hereditärer ATTR Amyloidose 
 

Beteiligte Mutationen

  • Es wurden mehr als 100 verschiedene Mutationen des TTR Gens berichtet3
  • Die häufigste TTR Mutation ist die Substitution in Position 30 (Val30Met)7
Mutation Ländern, in denen die Mutation oft beschrieben wird Alter beim Auftreten6
Val30Met Japan, Portugal, Schweden, Frankreich6,8 30 - 40 Jahre (früher Eintritt)
50 - 60 Jahre (später Eintritt)
Thr60Ala United States (Appalachia), Irland6,8,9 50-60 years
Leu111Met Dänemark, Italien6,8,9 30 - 40 Jahre
Val122Ile USA (nahezu ausschließlich in der afroamerikanischen Population)6,8,9 50-60 Jahre

 

WARUM EINE DIAGNOSE VON ATTR-PN WICHTIG IST
 

ATTR-PN ist eine lebensbedrohliche Erkrankung mit stark beeinträchtigendem Verlauf

  • ATTR-PN führt zu einer progredienten und anhaltenden Verschlechterung der neurologischen Funktionen3,7
  • Der Rückgang der neurologischen Funktion ist irreversibel.10
  • In der Frühphase von ATTR-PN sind die sensorischen, motorischen und autonomen Symptome üblicherweise leichter Art mit beschränktem Einfluss auf die Alltagsaktivitäten und ohne Auswirkungen auf Beweglichkeit und Gehfähigkeit5
  • Mit fortschreitender Krankheit verstärken sich die sensomotorischen und autonomen Symptome. Die Alltagsaktivitäten sind stark betroffen und die Patienten sind schließlich an den Rollstuhl gebunden oder bettlägrig5
  • Im Endstadium der Krankheit leiden die Patienten unter dauerhafter Diarrhoe oder Stuhlinkontinenz und sind zunehmend unterernährt.11 Mit sich verschlechternder Neuropathie versterben sie schließlich an sekundären Infektionen, Kachexie oder plötzlichem Tod5,6

 

Lebenserwartung bei ATTR-PN

  • Die Lebenserwartung bei unbehandelten Patienten mit ATTR-PN liegt durchschnittlich bei 10 Jahren vom Eintritt der Symptome; in dieser Zeit kommt es zu einem fortschreitenden Verfall der neurologischen Funktion3,7

Es ist von entscheidender Bedeutung, die diagnostischen Hinweise zur Feststellung dieser lebensbedrohlichen Krankheit erkennen zu können. Erfahren Sie mehr zu diesen Hinweisen. 
 

DAS KLINISCHE BILD IST VON ART DER MUTATION, ALTER BEI KRANKHEITSBEGINN UND STADIUM DER KRANKHEITSPROGRESSION ABHÄNGIG

Patienten <50 Jahre mit der Val30Met Mutation12

ATTR-PN schreitet in größenabhängiger Form von distal nach proximal fort und führt zu einer allmählichen Kumulation der Zeichen und Symptome.

  • Die kleinen distalen Nerven sind als erste betroffen und zeigen:

    • Parästhesie
    • Dysästhesie
    • Allodynie
    • Hyperalgesie
    • Spontane Fußschmerzen
  • Die größeren myelinisierten Nerven sind allmählich betroffen und es kommt so zu Einschränkungen von Empfindungen für:
    • leichte Berührungen
    • Vibrationen
    • Körperhaltung
  • Die zunehmenden Nervenschäden können zu einer Reihe von autonomen Symptomen führen:
    • Motorische Funktionsstörungen nehmen allmählich zu und führen zu einer Bewegungsunfähigkeit des Patienten

Patienten >50 Jahre (häufig andere Mutationen als die Val30Met Mutation)12

Diese Patienten können anstelle der allmählichen Zunahme der Zeichen und Symptome folgende Zeichen zeigen:

  • Beeinträchtigung der oberflächlichen und tiefen Empfindungen
  • Starke neuropathische Schmerzen
  • Frühzeitige distale motorische Beteiligung
  • Relativ leichte autonome Symptome


Klinische Merkmale bei ATTR-PN12

ZNS Manifestationen

  • Progrediente Demenz
  • Kopfschmerzen
  • Ataxie
  • Krampfanfälle
  • Spastische Parese
  • Schlaganfall-ähnliche Episoden

Renopathie

  • Proteinurie
  • Nierenversagen

Autonome Neuropathie

  • Orthostatische Hypotonie
  • Rezidivierende Harnweginfektionen (aufgrund von Harnretention)
  • Sexuelle Funktionsstörung
  • Abnormales Schwitzen

Karpaltunnelsyndrom

Augensymptome 

  • Glaskörpertrübung
  • Glaukom
  • Abnormale Konjunktivagefäße
  • Anomalien der Papille

Gastrointestinale Manifestationen

  • Übelkeit und Erbrechen
  • Frühes Sättigungsgefühl
  • Diarrhoe
  • Starke Obstipation
  • Alternierende Episoden mit Diarrhoe und Obstipation
  • Ungewollter Gewichtsverlust

Periphere sensomotorische Neuropathie

Im typischen Fall axonal, von Faserlänge abhängig, symmetrisch und dauerhaft progredient von distal nach proximal

Kardiovaskuläre Manifestationen

  • Erregungsleitungsblockaden
  • Kardiomyopathie
  • Arrhythmie
  • Leichte Regurgitation

ZNS, Zentralnervensystem

Bei kardialen Merkmalen sollte ein gemischter Phänotyp vermutet werden, der sowohl Merkmale von ATTR-PN und ATTR-CM umfasst. Erfahren Sie mehr über ATTR-CM


EINE FRÜHZEITIGE DIAGNOSE IST WICHTIG, DA ATTR-PN EINE PROGREDIENTE KRANKHEIT IST

Die Krankheitsprogression wird auf 3 Stadien aufgeteilt und beruht auf den neurologischen Manifestationen:

  • Leichte motorische Beeinträchtigung
  • Beeinträchtigte Schmerz- und Temperaturempfindung in Beinen und Füßen
  • Gehfähigkeit ohne Gehhilfe2,5
  • Vermehrte motorische Funktionsstörung, vor allem in den unteren Gliedmaßen
  • Neuropathie setzt auch in den oberen Gliedmaßen ein
  • Mäßige autonome Beeinträchtigung
  • Verlust der Berührungsempfindungen
  • Kann nicht mehr ohne Hilfe gehen, benötigt Krücken oder Stock2,5
  • Schwere motorische Beeinträchtigung
  • Neuropathie betrifft obere und untere Gliedmaßen
  • Schwere autonome Beeinträchtigung
  • Kein Schmerz- oder Temperaturgefühl unterhalb des Nackens
  • Generelle Schwäche, Unterernährung, Muskelschwäche, Muskelabbau und Inkontinenz1,2,5,13,14

Referenzen:
1
. Adams D, Théaudin M, Cauquil C, Algalarrondo V, Slama M. FAP neuropathy and emerging treatments. Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;14(3):435.
2. Ando Y, Coelho T, Berk JL, et al. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:31.
3. Benson MD, Kincaid JC. The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve. 2007;36(4):411-423.
4. Hou X, Aguilar MI, Small DH. Transthyretin and familial amyloidotic polyneuropathy: recent progress in understanding the molecular mechanism of neurodegeneration. FEBS J. 2007;274(7):1637-1650.
5. Coutinho P, da Silva AM, Lima JL, Barbosa AR. Forty years of experience with type 1 amyloid neuropathy: review of 483 cases. In: Glenner GG, Costa PP, de Freitas AF, eds. Amyloid and Amyloidosis. Amsterdam: Excerpta Medica; 1980:88-98.
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7. Ando Y, Nakamura M, Araki S. Transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy. Arch Neurol. 2005;62(7):1057-1062.
8. Connors LH, Lim A, Prokaeva T, Roskens VA, Costello CE. Tabulation of human transthyretin (TTR) variants, 2003. Amyloid. 2003;10(3):160-184.
9. Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, Semigran M, Rapezzi C. Addressing common questions encountered in the diagnosis and management of cardiac amyloidosis. Circulation. 2017;135(14):1357-1377.
10. Snanoudj R, Durrbach A, Gauthier E, et al. Changes in renal function in patients with familial amyloid polyneuropathy treated with orthotopic liver transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(7):1779-1785.
11. Suhr OB, Svendsen IH, Andersson R, et al. Hereditary transthyretin amyloidosis from a Scandinavian perspective. J Intern Med. 2003;254:225-235.
12. Conceição I, González-Duarte A, Obici L, et al. “Red-flag” symptom clusters in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Peripher Nerv Syst. 2016;21(1):5-9.
13. Suhr OB, Conceição IM, Karayal ON, Mandel FS, Huertas PE, Ericzon BG. Post hoc analysis of nutritional status in patients with transthyretin familial amyloid polyneuropathy: impact of tafamidis. Neurol Ther. 2014;3(2):101-112.
14. Wixner J, Mundayat R, Karayal ON, Anan I, Karling P, Suhr OB; on behalf of the THAOS investigators. THAOS: gastrointestinal manifestations of transthyretin amyloidosis - common complications of a rare disease. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:61.

 

PP-VYN-AUT-0254/05.2020